Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Фармакотерапия остеоартроза

А.М. Лила
Остеоартроз (ОА) – хроническое прогрессирующее заболевание, характерным признаком которого является наличие деструктивных изменений суставного хряща и субхондральной кости с развитием краевых остеофитов. Выделить какую–то одну причину в развитии ОА довольно сложно. Среди значимых факторов риска развития ОА следует отметить возраст пациентов (с возрастом хрящ становится менее эластичным, что существенно увеличивает его подверженность различным повреждениям), избыточную массу тела (страдают, как правило, нагрузочные суставы – коленные и тазобедренные), наследственную предрасположенность (особенно в случае генерализованного ОА с узелками Гебердена), аномалии развития костно–мышечной системы (гипермобильность суставов), дисгормональные нарушения (снижение уровня женских половых гормонов в постменопаузе), другие заболевания внутренних органов (сахарный диабет, артериальная гипертензия и т.д.) [4–6]. В основе патогенеза ОА лежит нарушение нормального обмена хрящевой ткани, которое индуцируется и поддерживается различными факторами (рис. 1).
Диагностика .
Диагностика ОА в типичных случаях несложная (табл. 1). Диагноз ставится на основании жалоб, анамнеза и данных объективного исследования суставов. Результаты лабораторных исследований неспецифичны: СОЭ, как правило, в норме, ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела не выявляются, синовиальная жидкость вязкая, прозрачная. Клинический диагноз ОА подтверждается типичной рентгенологической картиной, характеризующейся несимметричным сужением суставной щели, наличием краевых остеофитов и субхондральных кист, субхондральным склерозом, в тяжелых случаях определяется деформация эпифизов костей.
Лечение .
Лечение ОА комплексное и включает использование препаратов для купирования болевого синдрома, симптомов реактивного синовита, а также предотвращения дальнейшего прогрессирования дегенеративных процессов в суставном хряще и субхондральной кости (табл. 2). Среди фармакологических методов лечения основное место занимают симптомо– и структурно–модифицирующие препараты. Для подавления боли на начальных стадиях ОА традиционно используются анальгетики, в частности, ацетаминофен в дозе 2–4 г/сут. При недостаточной эффективности ацетаминофена и отсутствии явлений синовита возможно назначение трамадола – синтетического анальгетика центрального действия, который, обладая высокой анальгетической активностью, не вызывает побочных эффектов, характерных для других опиатов (угнетение дыхания и кровообращения, нарушение моторики желудочно–кишечного тракта и др.). Суточная доза трамадола составляет 100–200 мг/сут. Для эффективного купирования болевого синдрома у больных ОА применяется комбинированный анальгетик, содержащий фиксированные дозы ацетаминофена (325 мг) и трамадола гидрохлорида (37,5 мг) [2]. Такая комбинация позволяет максимально использовать фармакологические особенности каждого из компонентов – быстрое начало терапевтического действия ацетаминофена и постепенно нарастающий и продолжительный анальгетический эффект трамадола . Согласно результатам клинических исследований данная комбинация у больных ОА может использоваться как в варианте монотерапии, так и в комбинации с НПВП; при этом сочетанное назначение препаратов этих двух групп приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов.
Доза препарата составляет 2–4 таблетки в сутки (максимальная суточная доза – 8 таблеток). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в лечении ОА занимают ведущее место, что патогенетически обосновано, т.к. воспалительный процесс является и причиной развития болей у таких больных (реактивный синовит), и одним из факторов прогрессирования остеоартроза. Как известно, терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов [8] . В последнее время появилось много новых представителей этой группы лекарств, однако «золотым стандартом» среди неселективных НПВП считается диклофенак натрия , с которым в плане эффективности и переносимости в настоящее время сравниваются все вводимые в клиническую практику новые НПВП. Диклофенак применяется в России с 1974 г., то есть уже три десятилетия. Диклофенак обладает оптимальным сочетанием анальгезирующего и противовоспалительного эффектов, поэтому при отсутствии противопоказаний может с успехом применяться в терапии соответствующих заболеваний. Основной механизм действия диклофенака – подавление синтеза простагландинов посредством ингибирования ферментов циклооксигеназы (ЦОГ–1,2).
Диклофенак является «неселективным» НПВП, т.е. подавляет активность ЦОГ–1 и ЦОГ–2. И хотя разработан ряд НПВП, селективно подавляющих ЦОГ–2, неселективные препараты сохраняют свое важное значение у больных с выраженными хроническими и острыми болями как препараты, способные оказывать мощное обезболивающее и противовоспалительное действие. Диклофенак благодаря активному связыванию с белками плазмы хорошо проникает в полость сустава, при этом время полувыведения из синовиальной жидкости составляет более 3 часов. Средняя суточная доза диклофенака при лечении ОА составляет 150 мг, после достижения терапевтического эффекта ее рекомендуется снизить до минимально эффективной (50–100 мг/сутки). Разумеется, у диклофенака, как и у любого неселективного НПВП, имеются побочные эффекты (ПЭ) и противопоказания. Однако следует отметить, что ПЭ развиваются чаще у лиц с факторами риска. Одним из наиболее распространенных ПЭ является НПВП–гастропатия. В связи с этим рекомендуется учитывать противопоказания к назначению диклофенака и начинать лечение с наименьшей рекомендуемой дозы, особенно в группах риска. У лиц, относящихся к группам риска, суточная доза диклофенака не должна превышать 100 мг, предпочтение следует отдавать короткоживущим лекарственным формам и назначать его либо по 50 мг 2 раза в сутки, либо по 25 мг 4 раза в сутки. Диклофенак нужно принимать после еды. За последнее годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые из препаратов этой группы, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями для НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности, глутамат, G–белки, серотонинэргические и опиатные пути, а также полиамины [3]. Кроме того, имеются данные о способности некоторых НПВП снижать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС.
Одним из новых препаратов из группы «профенов», который недавно был внедрен в клиническую практику, является декскетопрофен трометамол . Исходное вещество, рацемический кетопрофен, уже более четверти века применяется в клинической практике в качестве анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего средства. Особенностью фармакодинамики и фармакокинетики кетопрофена является то, что после приема внутрь он быстро проникает в полость сустава и длительно задерживается в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полувыведения и быстрой элиминацией снижает риск развития серьезных побочных явлений. Мощная ингибирующая активность декскетопрофен трометамола в отношении ЦОГ–1 и ЦОГ–2 предопределяет его периферические и центральные анальгетические эффекты, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Декскетопрофен назначается в дозе 25 мг на прием, 2–3 раза в сутки (максимальная суточная доза 75 мг), курс лечения должен составлять не более 5–7 дней.
Особенностью препарата является быстрое наступление обезболивающего эффекта (максимальный эффект препарата развивается в среднем через 30 мин после перорального приема). Вместе с тем прием НПВП нередко сопряжен с развитием НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка и/или 12–перстной кишки [7]. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно–кишечного кровотечения или мелены, сочетанная терапия НПВП и глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием 2–3 препаратов этой группы. Для профилактики и лечения НПВП–индуцированных гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол 20–40 мг/сутки, лансопразол 30–60 мг/сутки и др.), блокаторы Н 2 –гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), синтетический аналог ПГЕ 1 – мизопростол и др. Создание нового класса НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ–2 позволило в значительной степени снизить риск развития НПВП–гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП.
Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ–2 ингибиторов является их назначение пациентам, уже имеющим факторы риска НПВП–гастропатии, что в полной мере относится к больным, страдающим ОА, так как это в большинстве своем люди старшего возраста. Кроме того, селективные ингибиторы ЦОГ–2 тормозят синтез ферментов, разрушающих хрящевую ткань (коллагеназы, стромелизина, эластазы), что ведет не только к уменьшению повреждения хрящевого матрикса, но и к нормализации процессов синтеза хрящевой ткани. В настоящее время наиболее широко из группы ЦОГ–2 ингибиторов применяются нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб и др. В частности, нимесулид оказывает выраженный противовоспалительный и аналгетический эффекты при ОА и обладает хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Для препарата характерна высокая степень связывания с белками (99%), он быстро проникают в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества.
Терапевтическая доза нимесулида для приема внутрь у больных ОА составляет 200 мг/сутки. При планировании длительной терапии НПВП необходимо основываться на общих принципах их назначения, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одновременно не более одного НПВП, отмене препарата при отсутствии боли и оценке клинической эффективности через 2–4 недели от начала приема. Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых ощущений в суставах в течение 7–10 дней оценивает противовоспалительный и анальгетический эффект используемого препарата и в случае отсутствия положительного эффекта производит его замену на другой. Вторая, но не менее важная задача терапии ОА заключается в предотвращении дальнейшего прогрессирования артрозного процесса и сохранении функциональной активности больных . Она решается назначением таким больным структурно–модифицирующих препаратов (хондропротекторов), к которым относится алфлутоп и др.
Хондропротекторы являются структурными аналогами хряща и обладают рядом общих свойств: они стимулируют синтез хондроцитами сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, повышают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, снижают активность лизосомальных ферментов в хрящевой ткани и синовиальной жидкости, тормозят катаболические процессы в хряще и т.д. [1,8]. В частности, алфлутоп представляет собой очищенный, стандартизированный и стабилизированный экстракт из 4–х видов морских рыб. Согласно экспериментальным данным, препарат обладает уникальной способностью одновременно стимулировать синтез гиалуроновой кислоты и блокировать активность гиалуронидазы. В многочисленных клинических исследованиях было доказано как структурно–модифицирующее действие препарата (возможность замедлять прогрессирование артрозного процесса), так и его симптомо–модифицирующий эффект (купирование болевого синдрома за счет уменьшения выраженности воспалительного процесса в суставе). Препарат выпускается в виде стерильного раствора по 1 мл. При ОА в зависимости от локализации поражения возможна одна из двух схем введения алфлутопа: – при полиостеоартрозе – внутримышечно по 1 мл, 20 инъекций на курс; – при поражении крупных суставов – 2 мл внутрисуставно 1 раз в 3 дня №6 с последующим внутримышечным введением по 1 мл, 20 инъекций на курс. Показано курсовое лечение с интервалом в 4–6 месяцев. Другие базисные препараты для лечения ОА (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат) также используются в комплексной терапии заболевания.
Хондроитина и глюкозамина сульфат при пероральном приеме хорошо адсорбируются и обнаруживаются в высоких концентрациях в полости сустава. Назначение этих препаратов приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома и улучшению функциональной способности суставов. Препарат глюкозамина сульфат назначается по 1 пакетику (1,5 г) 1 раз в сутки в течение 6 недель, курсы лечения можно повторять с 3–месячным перерывом. Хондроитина сульфат принимают по 1 капсуле (500 мг) 3 раза в день первые 3 недели, затем по 1 капсуле 2 раза в день, общий курс лечения – 3 месяца. Существующие доказательства структурно–модифицирущего действия хондроитина сульфата и глюкозамина явились предпосылкой для создания комбинированных лекарственных средств (табл. 3). Предварительные результаты клинического исследования такой комбинации позволяют говорить о хорошей переносимости препарата (отсутствие побочных реакций за 3–месячный период лечения) и наличии отчетливого симптомо–модифицирующего эффекта, что проявлялось уменьшением болей в пораженных суставах при движении и в покое у исследуемых больных ОА, а также снижением суточной потребности в НПВП. Препарат назначается по 1 таблетке 2 раза в день в течение первых 3–х недель, затем по 1 таблетке в сутки, общий курс лечения – 3 месяца. В течение последних 10 лет в ревматологии широко используется метод системной энзимотерапии, основанный на применении целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов животного и растительного происхождения, оказывающих лечебное воздействие на ключевые процессы жизнедеятельности организма [4,5]. Клинический опыт лечения больных ОА с использованием препаратов для системной энзимотерапии в комбинации с НПВП и структурно–модифицирующими препаратами доказал эффективность, безопасность и хорошие отдаленные результаты комбинированной фармакотерапии.
Локальная терапия остеоартроза включает внутри– или околосуставное введение глюкокортикоидов, внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты, а также местное применение на область суставов мазей (кремов, гелей, паст) на основе НПВП. У больных с гонартрозом при наличии признаков воспаления достаточно эффективно внутрисуставное введение глюкокортикоидов (бетаметазон, триамуинолон и др.), оказывающих выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект. Вместе с тем необходимо иметь в виду, что число таких введений в один сустав не должно превышать 2–3–х в течение одного года из–за опасности прогрессирования деструктивных изменений хряща и субхондральной кости. В последние годы при ОА коленных суставов применяется также внутрисуставное введение препаратов, содержащих гиалуронат натрия (т.н. вязкоупругие имплантанты для инъекций в полость сустава) [5,8]. Механизм действия препаратов этой группы связан с ингибированием провоспалительных медиаторов, стимуляцией анаболических и замедлением катаболических процессов в матриксе хряща. Обычно препарат вводится в полость сустава (2 мл) 1 раз в неделю, 3–5 введенией на курс, 1–2 курса в год. Назначение внутрисуставных инъекций рекомендуется больным ОА, у которых другие виды терапии малоэффективны или вызывают побочные эффекты, требующие прекращения лечения. В комплексном лечении ОА важное место занимает также местная терапия. Для уменьшения болевого синдрома и дозы принимаемых НПВП широко используют противовоспалительные мази, гели, кремы.
Физиотерапевтические процедуры назначаются больным ОА при отсутствии противопоказаний со стороны других органов и систем организма с целью подавления суставных болей, уменьшения отека околосуставных тканей, явлений синовита. Наиболее широко используются электромагнитное поле сверхвысокой и высокой частоты, магнитолазеротерапия, фонофорез кортикостероидов, аппликации теплоносителей (парафин, озокерит), бальнео– и гидротерапия. При неэффективности консервативной терапии и тяжелом инвалидизирующем поражении коленных (тазобедренных) суставов применяются хирургические методы лечения – артроскопические операции, остеотомия, эндопротезирование суставов, которые во многих случаях являются высокоэффективными и приводят к существенному улучшению качества жизни пациентов.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

01.07.2005