Главная >> Медицинские статьи >> Неврология

Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии

Профессор Г.В. Цодиков, П.О. Богомолов
МОНИКИ

Печеночная энцефалопатия (портосистемная энцефалопатия, ПЭ) – это синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых психических и неврологических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночно–клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Расстройства психики проявляются в изменении сознания, поведения, снижении интеллекта, нарушении речи, а неврологические – в патологических нервно–мышечных и нейрофизиологических сдвигах.
Потенциально обратимые нарушения варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в разных комбинациях, что позволяет выделить 5 стадий ПЭ – от латентной (0) до комы (IV).
Пристальное внимание к изучению патогенеза, разработке новых методов диагностики и ведению пациентов с ПЭ обусловлено весомой ролью этого нарушения в формировании фатальных исходов больных циррозом печени.
ПЭ регистрируется у 50–80% больных циррозами печени (ЦП), причем большая часть представляет собой латентную ПЭ без выраженных нейропсихических изменений, верифицируемую только специальными психометрическими тестами. Прогрессирующие церебральные нарушения, как правило, развиваются у больных с тяжелыми хроническими заболеваниями печени, особенно у больных с искусственно созданным портокавальным анастомозом (Transjugular intrahepatic portosystemic shunts – «TIPS» или трансъюгулярным внутрипеченочным шунтированием – ТВПШ). Несмотря на возможную обратимость ПЭ на фоне лечения, у ряда больных она быстро прогрессирует вследствие развития органических изменений центральной нервной системы. Это приводит к деменции, церебральной дегенерации, экстрапирамидным нарушениям.
Патофизиология
Традиционно развитие ПЭ тесно связано с изучением нейротоксических метаболитов. Исходя из этого, увеличение их концентраций в системном кровотоке связывают с двумя аспектами – нарастающей печеночно–клеточной недостаточностью и формированием портосистемных шунтов. В этих условиях нейротоксины – азотсодержащие соединения оказывают прямое токсическое действие на ЦНС. Объектом воздействия этих токсичных метаболитов является астроглия ЦНС, играющая принципиальную роль в трофике нейронов и процессах нейротрансмиссии – «гипотеза глии». Необходимо признать, что не существует единственного метаболического нарушения, вызывающего ПЭ, да и патогенез этого состояния до конца не ясен.
В роли токсических метаболитов рассматриваются эндогенные нейротоксины и ложные нейротрансмиттеры, способные проникать через гемато–энцефалический барьер. Среди нейрогенных токсинов наиболее значительную роль отводят аммиаку. Его уровень в крови повышен у 90% больных с ПЭ, содержание его в головном мозге также увеличено.
В головном мозге цикл мочевины не функционирует. Поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатора) истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью ПЭ. Участие других механизмов в патогенезе ПЭ доказывается тем, что у 10% больных вне зависимости от глубины комы в крови сохраняется нормальный уровень аммиака. Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают ПЭ так же, как эндогенные бензодиазепины, ГАМК – подобные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, фенолы. В астроцитах нарушается экспрессия моноаминоксидазы В, глутаминсинтетазы, синтез нейрональных мессенджеров (моноаминоксидазы А, NO–синтетазы).
Продукция токсических веществ в желудке, кишечнике, нарушения моторики ЖКТ, портосистемное шунтирование, печеночно–клеточная недостаточность, уменьшение нейтрализации аммиака мышцами и другими органами – очевидные патогенетические пути увеличения концентрации нейротоксических метаболитов в системном кровотоке. Развивающееся вследствие этого повреждение ЦНС реализуется через осмотические расстройства астроцитов, нарушение астроцитарно–нейрональных, астроцитарно–эндотелиальных взаимосвязей.
Изменения ЦНС
Внедрение в практику новых прижизненных методов исследования головного мозга (магнитно–резонансной спектроскопии (МРС), позитронно–эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно–резонансной венографии (МРВ)) позволило верифицировать морфологический субстрат повреждения ЦНС при ПЭ. Это феномен отека астроглии, приводящий к серьезным функциональным последствиям. Несмотря на отсутствие клинических признаков повышения внутричерепного давления, четко зафиксированы нарушения системы, поддерживающей осмотическое равновесие системы астроцит–нейрон и проницаемости гемато–энцефалического барьера.
Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоино–зитола, глицерофосфохолина и таурина, увеличение глутамина – продукта детоксикации аммиака, аквапорина–4 – специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидратации астроцитов, то есть отеку мозга – центральному звену патогенеза ПЭ. Гипергидратации астроцитов также способствуют гипонатриемия, бензодиазепины, ГАМК–подобные молекулы, диуретики, некоторые цитокины (TNF-a).
Действие известных факторов, провоцирующих развитие ПЭ (кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс), также реализуется через отек астроцитов, и именно степень гидратации астроцитов обусловливает клиническую тяжесть, обратимость или необратимость церебральных нарушений.
Развитие и прогрессия ПЭ обусловлены развивающимися вследствие повреждения астроцитарно–нейрональных и астроцитарно–эндотелиальных взаимосвязей у больных атрофией головного мозга, нарушением регионарного кровообращения и нейротрансмиссии.
Нейротоксические метаболиты
Аммиак. Исторически доминирующую роль среди факторов формирования ПЭ занимает аммиак. Газообразный аммиак в астроцитах под действием глутамин–синтетазы способствует увеличению пула глутамина – осмотически активного вещества, изменение концентрации которого приводит к формированию отека глии и, в конечном счете, головного мозга и развитию симптомокомплекса ПЭ. Однако хорошо известны данные о слабой корреляции гипераммониемии и степени ПЭ, нередком развитии церебральной дисфункции на фоне нормального содержания аммиака в крови и наоборот – отсутствие ПЭ при выраженной гипераммониемии. Это привело к изучению других нейротоксичных веществ при ПЭ и поиску способов терапевтического воздействия на это состояние.
Среди большого списка кандидатов на роль нейротоксических метаболитов наибольший интерес в последние годы вызывают ложные нейротрансмиттеры и эндогенные бензодиазепины.
Ложные нейротрансмиттеры. При прогрессирующем поражении печени происходит нарушение переаминирования: изменяется баланс ароматических и разветвленных аминокислот. Принципиальное значение увеличения содержания в ЦНС ароматических аминоксилот (фенилаланин, тирозин, триптофан) заключается в стимуляции продукции ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина, октопамина, тирамина, которые замещают собой истинные нейромедиаторы и тем самым препятствуют нормальной нейропередаче. Снижение синтеза физиологичных допамина и норадреналина приводит к неадекватной нейротрансмиссии и развитию ПЭ.
Полагают, что ложные нейротрансмиттеры могут синтезироваться не только в ЦНС. Их источником также является микрофлора кишечника, и при печеночно–клеточной недостаточности или порто–системных анастомозах они могут попадать в ЦНС, становясь причиной ПЭ.
ГАМК–бензодиазепины. g-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной тормозной нейромедиатор в головном мозге. Медиатор связывается со специфическим ГАМК–рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов. Эндогенные ГАМК–бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно–нейрональных взаимосвязях. Их источником являются также некоторые продукты питания (грибы, пшеница), микрофлора кишечника. У больных ЦП нарастание концентрации ГАМК–бензодиазепинов в крови и проникновение их через гемато–энцефалический барьер приводит к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС. Их активация, коррелирующая со степенью ПЭ, приводит к усилению синтеза нейростероидов и других нейроактивных веществ, являющихся ингибиторами нейротрансмиссии.
Источники токсичных нейромедиаторов
Итак, изменение содержания аммиака в крови является ключевым звеном в формировании ПЭ. По–видимому, ведущим механизмом гипераммониемии у больных циррозом печени является увеличение его продукции микрофлорой, обладающей уреазной активностью. В связи с этим, помимо кишечной микрофлоры, рассматривается ряд инфекционных состояний, в том числе спонтанный бактериальный перитонит, инфекции мочевыводящих путей, H. рylori–ассоциированный хронический гастрит.
H. pylori–ассоциированный гастрит. Вызывают интерес данные, свидетельствующие о более высокой частоте и выраженности ПЭ у больных циррозом печени с сопутствующим хеликобактерным гастритом. В связи с этим привлекательна возможная позитивная роль антихеликобактерной терапии на течение ПЭ у больных циррозом печени.
Дисмоторика тонкой кишки. Любопытным патогенетическим звеном развития ПЭ является снижение моторики тонкой кишки у больных ПЭ и повышение при этом активности глутаминазы слизистой оболочки. Это, в конечном счете, приводит к увеличению продукции аммиака в кишечнике и возможной прогрессии степени ПЭ. Коррекция нарушений моторики тонкой кишки, в частности, лактулозой (дюфалак, лактусан, лактитол) улучшает течение ПЭ, однако подобные моторные расстройства описаны у больных и без церебральной дистрофии.
Избыточный бактериальный рост в кишечнике. Очевидна роль избыточной бактериальной пролиферации в кишечнике в развитии ПЭ. Это обусловлено интенсивным образованием кишечной микрофлорой помимо аммиака таких нейротоксических метаболитов, как меркаптан, короткоцепочечные жирные кислоты, фенол. Выявляемая у больных циррозом печени избыточная бактериальная пролиферация привела к развитию соответствующих терапевтических подходов: диетических мероприятий (преобладание в рационе белков растительного происхождения, пищевых волокон), применению неабсорбирующегося дисахарида – лактулозы (дюфалак, лактусан, лактитол), попыткам использовать в этих целях антибиотикотерапию.
Порто–системное шунтирование. Эра широкого применения TIPS в борьбе с тяжелой портальной гипертензией предопределила пристальное исследование этого аспекта формирования церебральной дистрофии у больных ЦП. Формирование ПЭ у больных после наложения им TIPS увеличивается на 20%, что обусловлено сбросом в системный кровоток до 60–70% объема крови из системы воротной вены. Применение МР–венографии позволяет верифицировать функционирующие порто–системные анастомозы практически у всех больных ЦП с ПЭ. Использование неинвазивных методов (радиологической) окклюзии крупных порто–системных анастомозов приводит к снижению темпов развития ПЭ, значительному регрессу симптомокомплекса церебральной дистрофии, однако определение четких показаний и противопоказаний для подобного рода манипуляций требует проведения серьезных исследований.
Печеночно–клеточная недостаточность. Нарастающая при диффузных заболеваниях печени печеночная недостаточность ассоциируется с развитием ПЭ. Среди метаболических путей, ответственных за нейтрализацию избыточного количества аммиака, поступающего в печень из системы воротной вены, наибольшую роль играют образование мочевины и цикл Кребса. Наряду с длительно и эффективно используемым орнитин–аспартатом перспективным является изучение терапевтических возможностей цинка и карнитина. Цинк является кофактором всех ферментов цикла образования мочевины. Назначение его при ЦП достоверно увеличивает образование мочевины в эксперименте и, соответственно, приводит к снижению выраженности ПЭ. Аналогичные обнадеживающие данные получены при назначении карнитина.
Угнетение детоксикации аммиака мышцами. Увеличение содержания аммиака в крови связано также с развивающимся на фоне ЦП уменьшением мышечной массы, что коррелирует с развитием ПЭ. Уменьшение синтеза глутамата из аммиака в мышцах корригируется назначением орнитин–аспартата, что сопровождается достоверной редукцией симптомокомплекса ПЭ.
Перспективным является изучение почечного пути метаболизма аммиака в организме человека. Показано увеличение экскреции аммиака на фоне гипераммониемии.
Клинические прявления ПЭ
Клиническая картина ПЭ складывается из изменений психики и двигательных расстройств. Выраженность ПЭ варьирует от латентной и легкой степени (0–I ст) до комы (IV ст). Клинически это определяется по изменениям сознания, поведения, интеллекта, а также нейромышечным изменениям. Стадии ПЭ – это характеристика динамическая, то есть возможны как прогрессия, так и редукция церебральных нарушений.
Изменения психики, иногда обозначаемые как «эпизодический сопор», развиваются внезапно, особенно после приема больших количеств животного белка (мясо или рыба) или применения некоторых препаратов (бензодиазепины, диуретики). Они заключаются в своеобразном изменении сознания, когда больные перестают ориентироваться в окружающей обстановке, совершают немотивированные поступки. Такие состояния обычно длятся от нескольких часов до нескольких дней и иногда прогрессируют до печеночной комы. О случившемся больные не помнят. Постепенно снижается память, развиваются изменения в эмоциональной сфере и деменция.
Двигательные нарушения представлены экстрапирамидными симптомами. Наиболее частым является дрожание, сходное с дрожанием у больных гепатоцеребральной дистрофией. Дрожание распространяется на мышцы рук – астериксис. Отмечаются также брадикинезия, мышечная ригидность. Менее характерные симптомы – повышение сухожильных рефлексов, патологические знаки, мозжечковая атаксия, дизартрия. Эти нарушения прогрессируют медленно.
Классификация ПЭ (Herber, 2000)
Стадия Клинические симптомы
Латентная Субклиническая форма, обнаруживается только при помощи психометрических тестов. Ухудшение умственной деятельности и утрата тонких моторных навыков.
I Легкие изменения личности, нарушения сна, снижено внимание, легкая атаксия и тремор.
II Летаргичность, апатия, нарушение ориентации во времени, гиперактивные рефлексы, монотонная речь.
III Сонливость, спутанность сознания, бессвязная речь, печеночный запах, гипо– или гиперфлексия, «хлопающий» тремор, судороги, ригидность мышц.
IV Кома, выраженный печеночный запах (присутствие меркаптанов), признаки увеличения внутричерепного давления.
Латентная ПЭ верифицируется лишь при помощи специальных психометрических тестов. Это чрезвычайно распространенное состояние – частота ее выявления у больных ЦП достигает 70%. I стадия ПЭ характеризуется в первую очередь развитием диссомнии: сонливость днем и бессонница ночью. Во II стадии сонливость нарастает, прогрессируют нарушения интеллекта, развиваются нарушения «тонкой моторики». III стадия характеризуется присоединением дезориентации во времени и пространстве и дальнейшим прогрессированием нарушения сознания. IV стадия – собственно кома, при которой у пациентов на фоне глубоких нарушений сознания отсутствуют реакции на болевые раздражители.
ПЭ развивается преимущественно на фоне действия так называемых «разрешающих факторов»: диетические погрешности (мясо, рыба), желудочно–кишечное кровотечение, прием психотропных препаратов (особенно бензодиазепинов), назначение салуретиков, развитие инфекционных заболеваний (спонтанный бактериальный перитонит, хронический пиелонефрит и др.), наложение портокавальных анастомозов (TIPS), выполнение лапароцентеза с эвакуацией большого объема асцитической жидкости без адекватного восполнения потерь белка.
Развитие «мясного отравления» при наличии порто–кавальных анастомозов описал еще Экк, что связано с резко развивающейся у больных ЦП гипераммониемией. ПЭ при желудочно–кишечных кровотечениях обусловлена развитием гемодинамических расстройств и увеличением образования токсичных нейрометаболитов в кишечнике при гидролизе уреазо–положительной микрофлорой белковых компонентов крови. Основным источником продукции аммиака являются бактерии энтеробактерии, клостридии, бактероиды, хеликобактер.
Аналогично, при эвакуации большого объема жидкости из брюшной полости без коррекции белковыми растворами или назначении высоких доз салуретиков вследствие гиповолемии развивается тканевая гипоксия с угнетением обезвреживания аммиака в печени.
Нарастание эндотоксемии – основной механизм развития и нарастания ПЭ у больных с инфекционными заболеваниями. Показательно, что нередко основным и единственным симптомом спонтанного бактериального перитонита является нарастание ПЭ. Замедленная биотрансформация психотропных препаратов у больных ЦП обусловливает значительное усиление и пролонгацию их нейротоксического действия, что предопределяет нарастание тяжести церебральных расстройств.
Адекватная терапия этих состояний нередко приводит к значительному регрессу или даже полному купированию симптоматики ПЭ.
Диагностика ПЭ осуществляется на основании соответствующих симптомов и клинико–лабораторных признаков поражения печени. Наиболее простым и распространенным в клинической практике является использование психометрических тестов (тест связи чисел –ТСЧ, тест цифра–символ–ТЦС, тест повторения линий – ТЛ) , позволяющих диагностировать в том числе латентную ПЭ. Применение современных инструментальных методов диагностики, в первую очередь магнитно – резонансная спектроскопия и позитронно–эмиссионная томография позволяют верифицировать и уточнять стадию ПЭ – на сегодняшний день это самые чувствительные методы прижизненной диагностики ПЭ.
Лечение
Лечение ПЭ III–IV стадий характеризуется высокой стоимостью и относительно малой эффективностью. Это предопределяет необходимость ранней профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с развитием ПЭ.
Терапия ПЭ направлена на устранение «разрешающих факторов» в инициации ПЭ, снижение образования, абсорбции и улучшение обезвреживания нейротоксических метаболитов, прежде всего аммиака. Основные положения адекватного ведения больных ПЭ:
1. Диетические мероприятия.
2. Устранение «разрешающих факторов».
3. Снижение образования, абсорбции нейротоксических метаболитов, улучшение их обезвреживания.
4. Воздействие на активность ингибиторных нейротрансмиттеров в ЦНС или на их соотношение.
Большую роль в предупреждении прогрессии ПЭ играет адекватная диетотерапия – преобладание в диете белков растительного происхождения, увеличение потребления пищевых волокон. Рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг веса, при развитии ПЭ 3–4 ст. – до 20–30 г/сутки. Адекватное восполнение энергетических затрат осуществляется за счет легкоусвояемых углеводов.
Ведение больных ЦП подразумевает рациональную фармакокоррекцию и профилактику возможных осложнений, инициирующих развитие ПЭ. Подавление протеолитической флоры кишечника проводится с помощью антибиотиков широкого спектра действия. Предпочтение отдается препаратам с минимальным побочным действием – фтор–содержащим хинолонам (норфлоксацин, ципрофлоксацин), назначаемым в течение 5 суток.
Коррекция нарушений моторики тонкой кишки, избыточного бактериального роста (как основных причин в развитии гипераммониемии) осуществляется неадсорбируемым дисахаридом лактулозой. Применение лактулозы не только достоверно улучшает течение ПЭ, но и успешно предотвращает ее развитие.
Применение промежуточных метаболитов цикла мочевины. Назначение L–орнитина–L–аспартата приводит к активизации орнитинового цикла детоксикации аммиака. Внутривенное капельное введение 20–30 г препарата ежедневно в течение 7–15 дней, затем пероральный прием по 9 –18 г в сутки.
Гипотеза нарушения аминокислотного баланса при ЦП нашла отражение в применении разветвленных аминокислот (Гепасол А) у больных с ПЭ. В состав Гепасола А входят L–аргинин и L–аспарагиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, рибофлавин. Гепасол А оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действие. Эффект препарата основан на влиянии L–аргинина на процессы метаболизма. Он способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. Яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией.
Гепасол А вводят внутривенно капельно в средней дозе около 500 мл со скоростью 40 капель в минуту 2 раза в сутки. Препарат хорошо переносится пациентами.
Применение селективного антагониста ГАМК–бензодиазепиновых рецепторов флумазенила продемонстрировало эффективность его применения при ПЭ – отмечено достоверное снижение выраженности церебральной дисфункции у больных ЦП. Однако назначение флумазенила не приводит к полному регрессу симптомокомплекса ПЭ, что ограничивает спектр его терапевтического применения.
Итак, очевидное значение токсического воздействия нейрометаболитов, в первую очередь гипераммониемии и эндогенных бензодиазепинов, в развитии ПЭ нашло отражение в существующих патогенетических способах коррекции. Это диетические ограничения (растительный белок, пищевые волокна) и лекарственные препараты: орнитин–аспартат, лактулоза. Продолжается поиск инструментальных (неинвазивная окклюзия порто–системных анастомозов) и фармакологических (флумазенил, цинка ацетат, карнитин) путей лечения и профилактики развития печеночной энцефалопатии.
Литература:
1. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М–Вести, 2002. – 416 с.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ: Под ред. З.Д.Апросиной, Н.А.Мухина.– М.: Геотар Медицина, 1999. – 864 с.
5. Blei A.T. Helicobacter: adverse effects on the brain? Gut 2001; 48:590–1.
6. P.Bogomolov, V. Isakov. Abnormal hydrogen breath test in patients with NASH. AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis – NASH. P. 131.
7. Lebrec D., Ginily N. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patient with cirrhosis and refractory ascites. J. Hepatol. 1996; 25:135–44.
8. Chesta J. Abnormalities in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis. Hepatology 1993; 17:828–52.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

25.02.2004

Печеночная энцефалопатия: патофизиологические основы терапии

Какова формула холестерина? Из чего он образуется?