Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Роль карбапенемовых антибиотиков в клинической практике

Профессор В.Б. Белобородов
РМАПО

Антибактериальная терапия является важным компонентом современной клинической медицины. В том или ином виде антибактериальная терапия используется большинством врачей различных специальностей, поэтому принципы рационального выбора антибактериальной терапии должны быть ясными и понятными. Не преуменьшая роли клинических фармакологов в решении сложных проблем связанных с совершенствованием антибактериальной, практическому врачу необходимо иметь конкретные представления о роли важнейших групп антибактериальных препаратов.
Позиция карбапенемовых антибиотиков среди других антибактериальных препаратов
Карбапенемовые антибиотики или карбапенемы по своей химической структуре относятся к группе b-лактамных антибиотиков, к которым также относятся природные и полусинтетическое пенициллины, цефалоспорины, монобактамы. К настоящему времени в РФ для клинического применения разрешены три карбапенема: имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем.
Необходимо отметить, что наиболее продолжительный опыт клинического применения имеет имипенем/циластатин. Он применяется уже около 20 лет, из них около 10 лет - в России. По сравнению с имипенемом/циластатином меропенем является более новым препаратом. Однако оба этих препарата имеют сходную область клинического применения - это тяжелые инфекции, вызванные полимикробной или резистентной флорой. Под тяжестью инфекции нужно понимать клиническую ситуацию, когда именно инфекционный процесс определяет тяжесть состояния и исход заболевания, а эрадикация или снижение концентрации возбудителя в инфекционном локусе может привести к снижению тяжести состояния или улучшить исход заболевания. Если рассматривать полимикробный характер и резистентность флоры с точки зрения клинических показаний для применения антибактериальных препаратов, то наиболее часто потребность в применении именно карбапенемов возникает в тех ситуациях, когда в силу анатомических или других причин очаг инфекции не может быть санирован быстро (в течение нескольких суток) с помощью хирургического лечения (инфицированный панкреонекроз, множественные межкишечные абсцессы и другие ситуации) или инфекция имеет полимикробный или нозокомиальный характер и развилась на фоне проводимой антибактериальной терапии.
Эртапенем является новым антибактериальным препаратом широкого спектра. Область клинического применения эртапенема связана с особенностями антибактериальной активности. Эртапенем обладает высокой активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной (в том числе анаэробной) флоры. Однако у него имеется низкая активность в отношении псевдомонад. Поэтому спектр его клинического применения в настоящее время ограничен тяжелыми внебольничными инфекциями и в данной статье эртапенем рассматриваться не будет.
Микробиологические обоснования рациональности применения карбапенемов при инфекциях, вызванных полимикробной или резистентной флорой
На сегодняшний день карбапенемы обладают наиболее широким спектром антимикробной активности в отношении актуальной флоры, о чем свидетельствуют результаты современных исследований, направленных на мониторинг резистентности госпитальной флоры (проект MYSTIC). Карбапенемы обладают сбалансированной активностью в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Имеются микробиологические данные, указывающие на несколько более высокую активность имипенема/циластатина в отношении грамположительной флоры и меропенема - в отношении грамотрицательной флоры. Клинически значимыми являются различия в активности имипенема/циластатина и меропенема в отношении резистентных псевдомонад: активность меропенема - выше. Однако в клинической практике обоснованное предпочтение тому или иному препарату может быть отдано только на основании определения резистентности конкретного клинического штамма возбудителя. В основе этого лежат определенные различия в механизмах резистентности определенных штаммов псевдомонад к каждому из карбапенемовых антибиотиков.
Как уже отмечалось, карбапенемы имеют самый широкий спектр антимикробной активности из всех применяющихся в настоящее время в клинической практике антимикробных препаратов. Поэтому проще указать возбудителей, в отношении которых активность карбапенемов низкая или отсутствует: это резистентные к оксациллину/метициллину стафилококки (золотистый и эпидермальный), ампициллинрезистентные энтерококки, некоторые возбудители нозокомиальных инфекций с природной резистентностью к карбапенемам, например, Stenotrophomonas maltophilia, кандиды. Вне зависимости от результатов микробиологического исследования активности карбапенемов в отношении указанных выше возбудителей клиническая эффективность карбапенемов будет низкой (или отсутствовать).
Клинические обоснования рациональности применения карбапенемов при инфекциях, вызванных полимикробной или резистентной флорой
Несмотря на большое количество исследований, которые проводятся во всем мире, трудно представить себе, чтобы при всех нозологических формах инфекций будет проведено сравнительное исследование эффективности различных антимикробных препаратов, хотя стрем ление к этому нужно всячески приветствовать. Поэтому в клинической медицине постепенно формируется система правил применения различных антимикробных препаратов, в том числе карбапенемов. В основе этих правил лежат результаты крупных клинических исследований, проведенных на современном уровне с использованием методов доказательной медицины, некоторые из которых будут приведены ниже. Одним из важных показателей эффективности антимикробной терапии является представление об адекватности. Адекватным антимикробным препаратом (или комбинацией препаратов) считается тот, который оказывается активным in vitro в отношении выделенного возбудителя инфекции. Однако, помимо адекватности терапии, важное значение имеет своевременность начала терапии, так как поздно начатая терапия может оказаться неэффективной в целом в результате развития в организме патологических изменений несовместимых с жизнью. Кроме того, при применении антибактериальных препаратов очень важным условием достижения положительного клинического результата являются правильная дозировка и продолжительность применения препарата. В целом сложность клинического применения антибактериальных препаратов и заключается в необходимости сочетания знаний об особенностях течения инфекционного процесса у конкретного пациента и особенностях применения антимикробных препаратов в конкретной клинической ситуации. Для упрощения представлений о принципах применения карбапенемовых антибиотиков необходимо придерживаться основных правил, представленных ниже.
Клиническая эффективность антибактериальной терапии тяжелых инфекций в целом зависит от ряда факторов:
- спектра антимикробной активности препарата;
- состояния пациента;
- адекватности выбора антимикробного препарата;
- своевременности назначения адекватного препарата;
- дозы и продолжительности применения адекватного препарата.
Правило 1. Клиническая эффективность антимикробной терапии зависит от антимикробного спектра выбранного препарата и от состояния пациента, которому применяется адекватная антимикробная терапия.
Антибактериальные препараты принципиально отличаются от других лекарственных веществ тем, что их активность направлена на микроорганизмы, а не на организм пациента. Чем шире спектр антимикробной активности препарата, тем выше вероятность подавления различной чувствительной флоры. Поэтому вполне понятно и оправдано применение карбапенемов в режиме стартовой терапии у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями, когда задержка подавления флоры в результате неадекватной антимикробной терапии может оказывать влияние на исход заболевания.
С другой стороны, спектр актуальных возбудителей тяжелых внебольничных инфекций достаточно хорошо изучен и активность антибактериальных препаратов - предсказуема. Поэтому именно лечение карбапенемами тяжелых внебольничных инфекций может оказаться нецелесообразным из-за отсутствия различий в эффективности по сравнению с другими антибиотиками. Например, по сравнению с цефалоспоринами III генерации в отношении возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии, вторичного перитонита, острого пиелонефрита и других тяжелых инфекций. Между тем при равной эффективности стоимость карбапенемов может оказаться выше стоимости цефалоспоринов, что также имеет важное практическое значение.
Совсем иная ситуация возникает при возникновении тяжелых нозокомиальных инфекций. Особенностью нозокомиальных инфекций является вариабельность этиологической структуры, полиэтиологичность и высокая вероятность резистентности флоры к различным группам антибактериальных препаратов. Крупные международные или многоцентровые исследования этиологической структуры нозокомиальных инфекций и резистентности флоры позволяют в определенной степени оценить основные тенденции, наблюдаемые в этой области. Так, например, в РФ выявлена самая высокая а мире частота выделения возбудителей нозокомиальных инфекций - продуцентов b-лактамаз расширенного спектра. Этот механизм резистентности имеет важное клиническое значение, так как приводит к резкому снижению эффективности эмпирической терапии нозокомиальных инфекций всеми группами антибактериальных препаратов, кроме карбапенемов. В таблице 1 представлены результаты одного из исследований подтверждающих это правило. Важно отметить чрезвычайно низкую летальность пациентов, которым в эмпирическом режиме применялись карбапенемы по сравнению с летальностью пациентов при применении препаратов других групп.

Необходимо отметить, что подобные данные в конкретном отделении или стационаре могут быть получены только при условии высокого уровня работы микробиологической службы. Мониторинг флоры в каждом стационаре способен быть источником информации о тенденциях этиологической структуры и резистентности нозокомиальной флоры. А эти данные, в свою очередь, могут способствовать оптимизации выбора эмпирической терапии, повышению ее эффективности с одновременным снижением затрат, связанных с лечением в результате более широкого, обоснованного применения препаратов, превосходящих карбапенемы по соотношению стоимости и эффективности.
Другим аспектом, определяющим клиническую эффективность антибактериальной терапии, является зависимость от результатов лечения ее адекватности. Учитывая особенности действия антибактериальных препаратов, необходимо помнить о наличии латентного периода, который зависит от многих факторов (адекватности антибиотика по спектру, фармакологических особенностей препарата, вероятности его попадания в область инфекционного процесса, биологических особенностей флоры и других). Важное значение имеют особенности течения инфекции вообще и у данного пациента - в частности. В таблице 2 представлены результаты сравнительного исследования пациентов с различным исходным состоянием, определяющим прогноз исхода заболевания, которым проводилась адекватная и неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия. Важно отметить отсутствие различий в эффективности адекватной и неадекватной антибактериальной терапии в группе больных, которых быстро погибают в результате инфекционного процесса. Однако у пациентов с наличием угрозы летального исхода и без такой угрозы обнаруживаются достоверные различия в эффективности лечения: адекватная антибактериальная терапия приводила к достоверному снижению летальности, соответственно в 1,5 и 3 раза. Эти результаты отчасти подтверждают представление о том, что адекватная антибактериальная терапия не должна рассматриваться, как элемент реанимационного пособия, поскольку для реализации эффекта требуется определенный промежуток времени и чем тяжелее состояние пациента, тем ниже потенциальная эффективность адекватной антибактериальной терапии.

Правило 2. Клиническая эффективность лечения пациентов с тяжелыми инфекциями напрямую связана с адекватностью выбора антибактериального препарата. Развитие инфекционного процесса само по себе предъявляет высокие требования к адаптационным механизмам пациента. Высокая лихорадка, увеличение метаболических затрат приводят к необходимости повышения компенсаторной активности практически всех систем организма. Развитие нозокомиальной инфекции на фоне уже имеющейся соматической патологии нередко приводит к декомпенсации этой патологии. Имеются обширные данные, указывающие на достоверное увеличение летальности или продолжительности стационарного лечения в связи с развитием нозокомиальных инфекций. Однако исследований, направленных на выявление частоты и сравнительной эффективности адекватной и неадекватной терапии у больных тяжелыми инфекциями, проведено немного и результаты заслуживают обсуждения.
Вначале необходимо определиться с тем, как часто эмпирическая антимикробная терапия может быть неадекватной. В этом вопросе мнения исследователей достаточно противоречивы, что объективно может быть связано с оценкой различных видов нозокомиальных инфекций. Необходимо отметить, что наиболее высокий интерес обычно проявляется к пневмонии, связанной с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл) и ангиогенным инфекциям (АИ). В структуре нозокомиальных инфекций НПивл составляет немногим менее 45% случаев, а АИ - около 12%. Повышенный интерес именно к этим видам инфекций объясняется довольно просто - развитие этих инфекций сопряжено с неблагоприятным исходом заболевания и повышением летальности.
По оценкам различных исследователей (рис. 1), частота неадекватной эмпирической терапии НПивл может составлять от 24% до 73%. Летальность в случае адекватной и неадекватной антибактериальной терапии также может существенно различаться (рис. 2). В различных исследованиях летальность пациентов, получавших адекватную терапию, колебалась в пределах 10-40%, а летальность пациентов, получавших неадекватную терапию, - 20-90%. При этом в некоторых исследованиях эффективность адекватной антибактериальной терапии превосходила эффективность неадекватной терапии в 2-3 раза.

Рис. 1. Неадекватная эмпирическая терапия пациентов с нозокомиальной пневмонией, связанной с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл).

Рис. 2. Летальность при адекватной (АЭТ) и неадекватной (НЭТ) эмпирической терапии больных с тяжелыми инфекциями
Приведенные примеры еще раз подчеркивают важность информации об этиологической структуре нозокомиальных возбудителей и их чувствительности к актуальным антибактериальным препаратам, которая является основой для рационального выбора эмпирической терапии.
Правило 3. Клиническая эффективность антимикробного препарата напрямую связана с правильной дозировкой и продолжительностью его применения. Согласно современным представлениям, выбор дозы и кратности введения антибиотиков определяются фармакодинамическими особенностями препаратов. С целью оптимизации эффективности антибиотиков проведены многочисленные исследования, суть которых в упрощенном виде сводится к постулату: что для достижения максимального терапевтического эффекта, концентрация b-лактамных антибиотиков должна превышать значение минимальной ингибирующей концентрации (МПК) данного антибиотика в отношении возбудителя инфекции в течение определенного времени между введениями препарата. Причем в отношении b-лактамных антибиотиков этот промежуток времени должен составлять 60-70% периода между введениями препаратов - для пенициллинов, 50% - для цефалоспоринов, 40-50% - для карбапенемов. Показано, что увеличение дозировки (концентрации препарата) не приводит к пропорциональному увеличению продолжительности превышения МПК, а следовательно, подавлению пролиферации бактерий (рис. 3). На рисунке показано, что при увеличении дозы препарата в 2 раза продолжительность периода превышения МПК увеличилась примерно на 30%. Для карбапенемов бактериостатический эффект наблюдается при превышении МПК на 30% в течение периода между введениями препарата, максимальный бактерицидный эффект - при 50% и профилактика мутаций - при 100%. Таким образом, очень важным параметром оптимизации применения карбапенемов является соблюдение правильных интервалов между введением препарата. Необходимость в использовании максимальных дозировок препаратов возникает в случаях необходимости подавления флоры, обладающей сниженной чувствительностью к данному антибиотику, или создания терапевтических концентраций препарата в области со сниженной доступностью (например, субарахноидальное пространство).

Рис. 3. Фармакодинамика цефтазидима при применении в дозе 1 г (I) и 2 г (II) три раза в день
Продолжительность применения антибактериальной терапии является важным параметром рационального применения антибиотиков. Недостаточная продолжительность антибактериальной терапии может быть причиной продолжения инфекционного процесса. Избыточная по продолжительности терапия несет в себе опасность развития побочных эффектов, экономически нецелесообразна, может способствовать селекции резистентности госпитальной флоры.
Важность своевременного начала эмпирической адекватной антибактериальной терапии для лечения пациентов нозокомиальными инфекциями была показана в ряде исследований, посвященных НПивл и АИ (рис. 4). У тяжелых больных с ангиогенными инфекциями указанная терапия приводила к снижению летальности в 3 раза, по сравнению с неадекватной терапией. Однако если эмпирическая терапия была адекватной только после получения результатов бактериологического исследования, по сравнению с адекватной эмпирической терапией летальность возрастала примерно в 2,5 раза и приближалась к летальности пациентов, которые вообще не получали адекватной антибактериальной терапии.

Рис. 4. Влияние своевременного начала адекватной антибактериальной терапии на летальность пациентов ангиогенными инфекциями [8]
Критерии прекращения антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, по-видимому, должны подбираться в зависимости от вида инфекции. Это связано с тем, что обычные критерии прекращения применения антибиотиков: нормализация состояния пациента (в том числе температуры лейкоцитоза) могут не отражать динамики инфекционного процесса. Во многом это объясняется наличием генерализованного воспаления, которое может быть связано не только с инфекционным процессом у подавляющего количества пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Тем не менее имеются исследования, показывающие возможные критерии отмены антибиотиков у пациентов с нозокомиальной пневмонией связанной с искусственной вентиляцией легких (рис. 5 и 6). При сравнении показателей пациентов, которым проводилась адекватная антибактериальная терапия, стало понятным, что контаминация трахеи быстро снижалась и после 3 суток лечения достигала значений, которые не могут рассматриваться, как диагностический критерий пневмонии с помощью инвазивных (бронхоскопических) методов посева трахео бронхиального содержимого. Сходная динамика значений респираторного коэффициента подтверждала то, что функциональные способности легких восстанавливались. Не выявлено нормализации показателей лейкоцитоза крови и максимальной суточной температуры в течение 2-недельного периода применения адекватной антибактериальной терапии. Приведенные выше результаты исследований указывают на то, что не оценка генерализованного воспаления, а динамика функциональных тестов и контаминации очага инфекции могут служить надежными критериями оценки эффективности антимикробной терапии и своевременности ее прекращения. Необходимо отметить отсутствие стандартных критериев отмены антибактериальных препаратов у пациентов с нозокомиальными инфекциями, и эта проблема нуждается в дальнейшей разработке.

Рис. 5. Динамика показателей обсеменности бронхов и лейкоцитоза крови у больных НПивл [9]

Рис. 6. Динамика показателей температуры и респираторного коэффициента у больных НПивл [9]
Выводы
1. В настоящее время карбапенемы являются одним из наиболее надежных режимов монотерапии нозокомиальных инфекций.
2. Высокая микробиологическая активность карбапенемов в отношении широкого спектра грамотрицательной и грамположительной флоры подтверждается высокой клинической эффективностью.
3. Отсутствие клинической эффективности карбапенемов может быть связано с наличием резистентной грамотрицательной (Stenotrophomonas maltophilia, P. aeruginosa) и грамположительной (резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, резистентные к ампициллину энтерококки) флорой или инфекциями, вызванными другими возбудителями (кандиды, цитомегаловирусы и другие).
4. Карбапенемы должны вводиться внутривенно не реже 3-4 раз в сутки, при этом суточная доза может не превышать 2 грамм препарата для лечения инфекций, вызванных чувствительной флорой. Суточная доза 3 грамма должна применяться при высокой вероятности инфекций, вызванных псевдомонадами. Суточная доза меропенема 6 грамм должна применяться только для лечения бактериальных менингитов, вызванных чувствительной к препарату флорой.
Литература:
1. Paterson DL. IDSA 1998.
2. Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.
3. Kollef MN, Ward S. Chest 1998; 118: 146-155.
4. Luna CM et al. Chest 1997; 111: 676-685.
5. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394.
6. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 196-200.
7. Ibrahim EN et al. Crit Care Med 2001; 29: 1109-1115.
8. Weinstein et al. Clin Infect Dis 1997;24:584-602
9. Dennesen et al. Am J Crit Care Med 2001;163:1371-1375.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

11.03.2004

Роль карбапенемовых антибиотиков в клинической практике

Холецистит