Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Мета-анализ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов)

Корзун А.И.
ВМедА, СПб, 2003

Рис. Действие статинов на звенья сердечно-сосудистого континуума (собственный вариант): красным крестиком отмечены пути течение которых доказано могут прерывать (или замедлять) статины.
С целью выявления наиболее изученного статина на текущий момент времени и выявления статина с наиболее доказанной прогностической эффективностью (в исследованиях по твердым конечным точкам: общая и сердечно-сосудистая смертность, инсульт, инфаркт миокарда) нами проведен мета-анализ исследований статинов.
Для мета-анализа нами осуществлен поиск в двух электронных базах данных: PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и MedLine (http://www.medscape.com/). Для поиска использовались ключевые слова: “trial” в комбинации с международным (генерическим) названием каждого статина (отдельно) из 8 исследуемых и “meta-analysis” в той же комбинации. Поиск осуществлялся среди всей доступной литературы этих баз данных с 1960 по июнь 2003 года. Все выявленные нами исследования приведены в таблице.
Перечень и описание всех trials по статинам
Симвастатин
4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, ИБС и умеренная гиперхолестеринемия, 4444 б-х [35 – 69 лет с общим холестерином от 5,5 до 8 ммоль/л после 8 недель диеты], минимум 3 года, в среднем 5,4 лет наблюдения, 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут (или 40 мг) симвастатина или плацебо, симвастатин снизил общий холестерин на 25%, ЛПНП – на 35%, ЛПВП повысил на 8%, снижение в группе симвастатина: риска общей смерти на 30% (р=0,0003), риска коронарной смерти на 42%, риска больших коронарных событий на 34% (р<0,00001), риска подвергнуться процедуре коронарной реваскуляризации на 37% (р<0,00001), риска больших коронарных событий у больных диабетом (р=0,002), общей стоимости госпитализаций на 32%. Am J Cardiol 1993;71:393-400; Lancet 1994;344:1383-9; Am J Cardiol 1995;76:64C-8C; Lancet 1995;345:1274-5; Arch Intern Med 1996;156:2085-92; PharmacoEconomics 1996;9:101-5; Eur Heart J 1996;17:1001-7
CIS (Coronary Intervention Study, ИБС, 254 б-х [49,8 лет в среднем], в среднем 2,3 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут (или 40 мг) симвастатина или плацебо, допускалось применение ионообменных смол, повторная ангиография была выполнена у 205 б-х, средние изменения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,10 мм в группе плацебо (р=0,002), выявлена значимая корреляция между уровнем ЛПНП холестерина и минимумом диаметра просвета сосуда (р=0,003), показан достоверно более медленный прогресс ИБС в группе симвастатина (р=0,02). Eur Heart J 1997;18:226-34
MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study, гиперлипидемия и ИБС, 381 б-х [30 – 67 лет, поражение атероматозом по крайней мере 2 сегментов коронарного русла, подтвержденные ангиографически, уровень холестерина крови 5,5 – 8 ммоль/л, триглицеридов – не более 4 ммоль/л], 4 года наблюдения, 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения на фоне диеты 20 мг/сут симвастатина или плацебо, в группе симвастатина снижение общего холестерина на 23%, ЛПНП – на 31%, повышение ЛПВП на 9%, уменьшение в группе плацебо среднего минимального диаметра просвета сосуда и наоборот в группе симвастатина (р=0,006), ангиографический прогресс стеноза встречался менее часто в группе симвастатина (41 против 51), а ангиографический регресс стеноза – более часто (33 против 20) также в группе симвастатина (р=0,02), достоверно меньше новых повреждений и новых тотальных окклюзий в группе симвастатина (48 против 28, 18 против 8, соответственно), в клинических исходах значимых различий применения симвастатина или плацебо НЕ выявлено. Lancet 1994;344:633-8, Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;11 Suppl 1:257-63
TARGET TANGIBLE (TARGET TANGIBLE, ИБС, 2856 б-х [1897 – аторвастатин, 959 – симвастатин, 35 – 75 лет, верифицированная ИБС, холестерин ЛПНП больше или равен 130 мг/дл], 14 недель наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина, доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ЛПНП холестерин оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ЛПНП холестерин опускался ниже 50 мг/дл, целевой ЛПНП холестерин был достигнут у 67% б-х, принимавших аторвастатин, и у 53% б-х, принимавших симвастатин (р<0,001), уровень ответа был примерно одинаков у группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут, побочные эффекты встречались в 36,3% в группе аторвастатина и в 35,7% в группе симвастатина (р<0,01), менее 5% б-х в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Am J Cardiol 1999;84:7-13
SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial, ИБС, 460 б-х [61+/-9 лет, по крайней мере 3 визуально подтвержденных атеросклеротических повреждений коронарных артерий, общий холестерин 4,1 – 6,2 ммоль/л, ЛПВП холестерин менее 2,2 ммоль/л, фракция выброса ЛЖ больше 35%], 4 года наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое (два плацебо) сравнение применения 10 – 40 мг/сут симвастатина, титрованного до максимально переносимой дозы или ЛПНП холестерина 1,5 – 1,8 ммоль/л, эналаприла 2,5 – 10 мг дважды в сутки или их обоих, или плацебо, количественная коронарная ангиография показала лучшее действие в группе симвастатина на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска. Can J Cardiol 1997;13:591-9; Eur Heart J 2000;21 Suppl:158
CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7
PSCOP (Pravastatin-to-Simvastatin Conversion lipidOptimization Program, гиперхолестеринемия, 1115 б-х [64,2+/-10,1 лет, больным был выписан правастатин, но ЛПНП холестерин не достиг целевого по NCEP программе, 783 б-х переведены на симвастатин фармацевтами, 332 б-х – врачами первой помощи], 48 ч. и 6 – 7 нед. наблюдения, 1999 г.) – открытое исследование безопасности перехода с приема 10 – 60 мг/сут правастатина на прием 5 – 40 мг/сут симвастатина, из принимавших правастатин 78,8% б-х без ИБС, 54,4% б-х без ИБС, но с 2 и более факторами риска, только 32,9% б-х, принимавших правастатин, достигли целевого уровня ЛПНП холестерина. Am J Health Syst Pharm 1999;56:1107-13
HPS [MRC/BHF HPS] (Medical Research Council and British Heart FoundationHeart Protection Study, ИБС, 20536 б-х [15454 – мужчины, 5082 – женщины, 40 – 80 лет, высокий риск коронарной смерти (ОИМ в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, диабет, леченная гипертензия), общий холестерин крови больше 3,5 ммоль/л], 5 лет наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное плацебоконтролируемое 2 х 2 факторное сравнение применения 40 мг/сут симвастатина или плацебо, и антиоксидантных витаминов (600 мг/сут витамина Е, 250 мг/сут витамина С и 20 мг/сут бета-каротина) или плацебо, снижение общей смертности в группе симвастатина на 12% (р<0,001), снижение в группе симвастатина всех сосудистых причин смерти на 17% (р<0,0002), всех не сосудистых причин смерти на 5%, снижение в группе симвастатина всех сосудистых событий (инсульта, ИБС и реваскуляризации) на 24% (р<0,00001), причем снижение числа сосудистых событий в группе симвастатина было не зависимо от уровня общего и ЛПНП холестерина, возраста, пола, курения и применения или нет других препаратов. В группе витаминов достоверных различий НЕ получено. Eur Heart J 1999;20:725-41; Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93; Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A):50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6, Lancet 2002 Jul 6;360(9326):7-22, ACP J Club. 2003 Jan-Feb;138(1):2-3, Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):2-3, Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1780-4, Lancet. 2003 Apr 12;361(9365):1300, Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):528-9, Lancet. 2003 Mar 29;361(9363):1135-6, Med J Aust. 2002 Oct 21;177(8):407-8, Ann Med 2002;34(7-8):514-22, J Am Geriatr Soc 2003 May;51(5):717-8, Expert Opin Investig Drugs 2003 Mar;12(3):509-13
J-LIT (Japan Lipid Intervention Trial, гиперхолестеринемия, 47294 б-х [японцы], 6 лет наблюдения, 2002 г.) – открытое когортное национальное исследование применения 5 – 10 мг/сут симвастатина, общий холестерин снизился на 18,4%, ЛПНП холестерин – на 26,8%, триглицериды – на 16,1%, риск коронарных событий был выше при общем холестерине не меньше 240 мг/дл и ЛПНП холестерине не меньше 160 мг/дл, встречаемость коронарных событий была выше пи триглицеридах не менее 300 мг/дл по сравнению с пациентами у которых уровень триглицеридов был меньше 150 мг/дл, ЛПВП холестерин имел отрицательную корреляцию с риском коронарных событий, онкология была превалирующей причиной смерти, связь общей смертности и уровней общего и ЛПНП холестерина носила вид J-кривой, Circ J 2002 Dec;66(12):1087-100
ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, семейная гиперхолестеринемия, 325 б-х, 2 года наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое проспективное сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 40 мг/сут симвастатина, толщина интима-медиа сонных артерий через 2 года применения аторвастатина достоверно снизилась (-0,031 мм, р=0,0017), в то время как через 2 года применения симвастатина увеличилась (+0,036 мм, р=0,0003), изменения толщины достоверно отличались между двумя группами, аторвастатин лучше снижал холестерин, чем симвастатин, ЛПВП холестерин повышался примерно одинаково в обеих группах. Lancet 2001 Feb 24;357(9256):577-81, Atherosclerosis 2002 Dec;165(2):361-6
Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей, 173 ребенка [98 мальчиков, 75 девочек], 1 год наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения на фоне диеты 10 мг/сут симвастатина с возможностью увеличения дозы до 20 и 40 мг/сут через 8-недельные интервалы или плацебо, симвастатин снизил ЛПНП холестерин на 41%, общий холестерин – на 31%, аполипопротеин В – на 34%, ЛПОНП холестерин – на 21%, триглицериды – на 9%, повысил ЛПВП холестерин на 3,3%, аполипопротеин А-I – на 10,4%, симвастатин (в т.ч. в дозе 40 мг/сут) хорошо переносился детьми, никаких побочных эффектов зарегистрировано НЕ было. Circulation 2002 Oct 22;106(17):2231-7
Comparative beneficial effects of simvastatin and pravastatin on cardiac allograft rejection and survival (состояние после пересадки сердца, 50 б-х, 12 месяцев наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое проспективное сравнение применения 20 мг/сут симвастатина (26 б-х) или 40 мг/сут правастатина (24 б-х) и группы не получавшей статины (37 б-х), параметры отторжения были одинаковы в обеих группах, ЛПНП холестерин снизился больше в группе симвастатина (23% против 13%, р=0,02), случаев рабдомиолиза и миозитов зарегистрировано НЕ было, выживаемость была одинакова в группах лечения (92% - симвастатин, 91% - правастатин), но достоверно лучше, чем в группе не принимавших статины (80%, р=0,04). J Am Coll Cardiol 2002 Nov 6;40(9):1609-14
Treatment with Simvastatin in Patients with Alzheimer's Disease Lowers Both alpha- and beta-Cleaved Amyloid Precursor Protein (болезнь Альцгеймера, 19 б-х, 12 недель наблюдения, 2003 г.) – открытое исследование применения 20 мг/сут симвастатина, через 12 недель в цереброспинальной жидкости достоверно снизились первичные параметры эффективности (alpha-sAPP, beta-sAPP, p < 0.001), Abeta(42), tau, phospho-tau – остались без изменений, индекс по когнитивной шкале болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition: ADAS-cog) немного увеличился (p < 0.05). Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16(1):25-30
Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety (сахарный диабет 2 типа и дислипидемия, 148 б-х, 21 месяц наблюдения, 2000 г.) – пациенты из одной клиники (n = 48) получали 400 мг/сут безафибрата SR, пациенты другой клиники (n = 100) получали 20 мг/сут симвастатина, через 6 месяцев все больные получали комбинацию 400 мг/сут безафибрата SR и 20 мг/сут симвастатина в течение 1 года, комбинация симвастатина и безафибрата привела к снижению общего холестерина на 23%, ЛПНП холестерина – на 29%, триглицеридов – на 42%, фибриногена – на 10% и повысила ЛПВП холестерин на 25%, уровень сердечно сосудистых событий был в период монотерапии (6 месяцев) – 9,5%, в период последующей комбинированной терапии (1 год) – 2%, побочные эффекты включали развитие миопатии у 2 больных на комбинированной терапии и у 1 больного на терапии статинами, уровень КФК удвоился (но оставался в пределах нормы) у большинства больных на комбинированной терапии и слегка увеличивался при монотерапии. J Intern Med 2000 May;247(5):563-9
Cost-minimization analysis of simvastatin versus atorvastatin for maintenance therapy in patients with coronary or peripheral vascular disease (анализ стоимости поддерживающей терапии статинами применительно к Европе, 2001 г.) – сравнивались стоимость длительного поддерживающего лечения симвастатином или аторвастатином в дозах понижающих ЛПНП холестерин до рекомендуемых значений по ранее опубликованным рандомизированным клиническим исследованиям у больных ИБС, лечение начиналось с 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина и титровалось в течение 12 недель до доз, снижающих ЛПНП холестерин до целевых значений, максимальные дозы: для симвастатина 40 мг/сут, для аторвастатина 80 мг/сут, достоверных различий между группами в проценте больных достигших целевого уровня ЛПНП холестерина НЕ выявлено, при этом стоимость поддерживающего лечения была достоверно ниже в группе симвастатина в 13 странах Европы из 17, в остальных 4 странах лечение симвастатином также было дешевле аторвастатина, но не достоверно. Clin Ther 2001 Feb;23(2):276-83; discussion 274-5
Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation: a four-year randomized trial (состояние после пересадки сердца, 72 б-х [на фоне стандартной тройной иммуносупрессивной терапии], 4, а затем 8 лет наблюдения, 1997, 2003 г.) – сравнение применения симвастатина (n=35) или диеты (n=37) после пересадки сердца, через 4 года в группе симвастатина достоверно больше снижался ЛПНП холестерин, в группе симвастатина была лучше выживаемость (88,6% против 70,3%; р=0,05) и меньше встречалась болезнь пересаженных сосудов при коронарографии (16,6% против 42,3%, р=0,045), отказ пересаженного сердца не отличался между двумя группами, но в группе симвастатина была тенденция к их уменьшению (2,8% против 13,5%, р=0,1), толщина интимы при интракоронарном ультразвуковом исследовании была достоверно меньше в группе симвастатина. Через 8 лет: Kaplan-Meier уровень выживаемости был 88,6% в группе симвастатина и 59,5% в группе контроля (р<0,006, снижение риска на 76%), смерть в группах симвастатина и контроля была из-за васкулопатии (1 против 4), отказа трансплантата (1 против 5), озлокачествления (0 против 3) и других причин (2 против 3), васкулопатия при ангиографии через 8 лет была в группе симвастатина у 24,4% б-х, а в группе контроля у 54,7% б-х (р<0,02), различий в функции пересаженного органа между 2 группами не было, серьезных побочных эффектов в группе симвастатина за 8 лет наблюдения не было. Circulation. 1997 Sep 2;96(5):1398-402, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90, Circulation. 2003 Jan 7;107(1):93-7
A to Z (Aggrastat to Zocor, ОИМ, около 5200 б-х [5200 б-х с острым коронарным синдромом без элевации ST рандомизировать в фазу А, из них около 4500 б-х со стабилизированным ОКС без элевации ST и, отдельно, б-х с ОКС с элевацией ST рандомизировать в фазу Z], продолжительность наблюдения: до получения 970 первичных событий, НЕ ОКОНЧЕНО) – двухфазное рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение. Фаза А: все больные получают тирофибан и аспирин, рандомизировано открыто получают либо эноксапарин или нефракционированный гепарин 48 – 120 часов до стабилизации и наблюдаются 30 дней. Фаза Z: все больные на фоне диеты АНА 1 ступени получают, рандомизировано двойным слепым методом либо щадящую терапию (4 месяца плацебо, затем 20 мг/сут симвастатина), либо агрессивную терапию (40 мг/сутки симвастатина 30 дней, затем 80 мг/сут симвастатина). Am Heart J 2001;142:211-217
IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering, гиперлипидемия и ИБС, около 7600 б-х [до 80 лет, госпитализированных с доказанным ОИМ или имевших ОИМ в анамнезе], около 5,5 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 20 – 40 мг/сут симвастатина. Atherosclerosis 1999;114 Suppl 1:Abstract 71, Cerebrovasc Dis 2003;16 Suppl 3:25-32
FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study, коронарный атеросклероз, 180 б-х [мужчины 40 – 69 лет, женщины 50 – 69 лет, умеренная IIа типа дислипидемия, сердечно-сосудистое заболевание с факторами риска], 2 года наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 5 мг/сут фелодипина с возможным увеличением дозы до 10 мг/сут через 1 месяц или плацебо на фоне применения 10 мг/сут симвастатина с титрованием дозы до 40 мг/сут для достижения целевого ЛПНП холестерина менее 130 мг/дл или 100 мг/дл у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Am J Cardiol 1995;76:1239-42
Аторвастатин
AVERT (Atorvastatin VErsus Revascularisation Treatments, ИБС и стабильная стенокардия, 341 б-х [164 – аторвастатин 59+/-0,8 лет, 177 – реваскуляризации 58 +/- 0,6 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 115 мг/дл и по крайней мере одно верифицированное сужение большой коронарной артерии], 18 месяцев наблюдение, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина после прекращения любой другой липидснижающей терапии или реваскуляризации по рекомендованному типу, в группе аторвастатина снизился ЛПНП холестерин на 46%, а группе реваскуляризации на 18% (р<0,05), ишемические события были на 36% меньше в группе аторвастатина (р=0,048), первое ишемическое событие развивалось через достоверно большее время после рандомизации в группе аторвастатина (р=0,03), частота событий была больше в случае двухсосудистого поражения, чем при однососудистом, но меньше в группе аторвастатина, чем реваскуляризации в обоих подгруппах (двух- и однососудистой), события происходили чаще у симптомных, чем асимптомных больных, но меньше в группе аторвастатина в обоих подгруппах, депрессия ST индуцировалась нагрузкой у 46% б-х, частота событий была меньше в группе аторвастатина среди б-х с индуцируемой ишемией. Am J Cardiol 1997;80:1130-3; N Engl J Med 1999;341:70-6; Eur Heart J 1999;20 Suppl:478
TARGET TANGIBLE (TARGET TANGIBLE, ИБС, 2856 б-х [1897 – аторвастатин, 959 – симвастатин, 35 – 75 лет, верифицированная ИБС, холестерин ЛПНП больше или равен 130 мг/дл], 14 недель наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина, доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ЛПНП холестерин оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ЛПНП холестерин опускался ниже 50 мг/дл, целевой ЛПНП холестерин был достигнут у 67% б-х, принимавших аторвастатин, и у 53% б-х, принимавших симвастатин (р<0,001), уровень ответа был примерно одинаков у группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут, побочные эффекты встречались в 36,3% в группе аторвастатина и в 35,7% в группе симвастатина (р<0,01), менее 5% б-х в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Am J Cardiol 1999;84:7-13
CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7
MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, не-Q ОИМ или нестабильная стенокардия, 3086 б-х [65+/-12 лет, документированная ишемия миокарда или ОИМ в предшествующие 1 – 4 дня], 16 нед. наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или плацебо на фоне диеты, суммарная первичная конечная точка (смерть, не смертельный ОИМ, остановка сердца с реанимационными мероприятиями, рецидив симптомов ишемии миокарда с объективным подтверждением и требующие неотложной повторной госпитализации) встречалась в 14,8% случаев в группе аторвастатина и в 17,4% в группе плацебо, по сравнению с плацебо аторвастатин снизил риск ишемии с объективными признаками и потребовавшими неотложной повторной госпитализации (р=0,02), применение аторвастатина достоверно снижает риск развития фатальных и нефатальных инсультов у б-х с высоким риском на 50%, при этом применение аторвастатина по сравнению с плацебо НЕ снижало риск смерти, нефатального ИМ или остановки сердца, ЛПНП холестерин снизился в группе аторвастатина с 3,2 до 1,9 ммоль/л, трехкратное увеличение печеночных трансаминаз было более достоверно в группе аторвастатина (2,5% против 0,6%, р<0,001). JAMA 2001 Apr 4;285(13):1711-8, Curr Atheroscler Rep. 2002 Jan;4(1):11-3, JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1758-60, JAMA. 2001 Aug 1;286(5):532-3, JAMA. 2001 Aug 1;286(5):533-5, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2002 Jan 7;3(1):3, Curr Opin Cardiol 2001 Nov;16(6):390-3, Acta Physiol Scand 2002 Oct;176(2):147-50
ASCOT LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowering Arm, гипертензия, 10305 б-х [40 – 80 лет, АД больше или равно 160/100 мм рт. ст. у не леченных или АД больше или равно 140/90 мм рт. ст. у леченных, 3 из 11 определенных факторов риска, общий холестерин не выше 6,5 ммоль/л и отношение общего холестерина к ЛПВП холестерину не выше 4,5], 3,3 года наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное в параллельных группах сравнение применения атенолола с или без мочегонного и амлодипина с или без ингибитора АПФ, тированных до целевого АД меньше 140/90 мм рт. ст. и рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 10 мг/сут аторвастатина или плацебо. Липидснижающая ветвь окончена досрочно, антигипертензивная ветвь НЕ ОКОНЧЕНА. По сравнению с плацебо, аторвастатин снижал уровень общего холестерина на 1.3 ммоль/л в первый год и на 1.1 ммоль/л через 3 года. В группе аторвастатина было зарегистрировано снижение относительного риска первичных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда и фатальные случаи ИБС) по сравнению с группой плацебо на 36%: 100 против 154 случаев. Снижение в группе аторвастатина относительного риска для фатального и нефатального инсульта на 27%, всех сердечно-сосудистых событий на 21% и всех коронарных событий на 29%. Число летальных исходов в группе аторвастатина составило 185, в группе плацебо - 212 (р=0.16). В абсолютных цифрах различия между активным вмешательством и приемом плацебо по частоте сердечно-сосудистых событий составило 3.4 на 1000 человеко-лет для первичных конечных точек и 2.0 на 1000 человеко-лет для инсульта. J Hypertens 1998;16 Suppl 2:S212; Tidsskr Nor Lœgeforen 1999;119:1878-82; J Hypertens 2001 Jun;19(6):1139-47; Lancet 2003; online issue for April 2nd
ATOMIX (ATOrvastatin vs bezafibrate MIXed hyperlipidemia, гиперлипидемия ЛПНП и триглицеридов, 138 б-х [ЛПНП холестерин 135 – 250 мг/дл, триглицериды 200 – 500 мг/дл], 1 год наблюдения, 2003 г.) – рандомизированное сравнение (после 6 недель приема плацебо и соблюдения диеты) применения 20 – 40 мг/сут аторвастатина или 400 мг/сут безафибрата, через 26 недель уровень холестерина ЛПНП снизился на 36% в группе аторвастатина (р<0.0001) и на 0.5% - в группе безафибрата (р=0.80), через 52 недели целевые уровни ЛПНП были достигнуты у 62% и 6% больных, соответственно, концентрация триглицеридов ниже 200 мг/дл была достигнута у 52% б-х в группе аторвастатина и у 60% в группе безафибрата, безафибрат более эффективно повышал уровни холестерина ЛПВП и Апо A-I, но у б-х с исходными концентрациями холестерина ЛПВП ниже 35 мг/дл межгрупповых различий в динамике этих показателей не отмечалось. Clin Drug Invest 2003;23:153-65
GREACE (The Greek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation, ИБС, 1600 б-х, 3 года наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина или конвенционной терапии, средняя доза аторвастатина – 24 мг/сут, ЛПНП холестерин снизился на 46% в группе аторвастатина, общая смертность в группе аторвастатина понизилась на 43%, коронарная смертность в группе аторвастатина снизилась на 47%, число новых случаев ИБС уменьшилось на 54%, число инсультов в группе аторвастатина снизилось на 47%, все подгруппы (женщины, диабетики, 60 – 75-летние, гипертоники, ХНК, нестабильная стенокардия, реваскуляризация) имели успех от лечения аторвастатином, число побочных эффектов в группе аторвастатина было 0,75%, а в группе конвенционной терапии – 0,4%. Curr Med Res Opin 2002;18(4):220-8
ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, семейная гиперхолестеринемия, 325 б-х, 2 года наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое проспективное сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 40 мг/сут симвастатина, толщина интима-медиа сонных артерий через 2 года применения аторвастатина достоверно снизилась (-0,031 мм, р=0,0017), в то время как через 2 года применения симвастатина увеличилась (+0,036 мм, р=0,0003), изменения толщины достоверно отличались между двумя группами, аторвастатин лучше снижал холестерин, чем симвастатин, ЛПВП холестерин повышался примерно одинаково в обеих группах. Lancet 2001 Feb 24;357(9256):577-81, Atherosclerosis 2002 Dec;165(2):361-6
ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol, атеросклероз сонных артерий, 161 б-х [ср. 60 лет, 71,4% мужчин, 46% с сердечно-сосудистыми заболеваниями], 1 год наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное одноцентровое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина (79 б-х) или 40 мг/сут правастатина (82 б-х), ЛПНП холестерин через 12 месяцев был 76+/-23 мг/дл (- 48,5%) в группе аторвастатина и 110+/-30 мг/дл (- 27,2%, р<0,001) в группе правастатина, применение аторвастатина вызвало через 12 месяцев достоверное снижение толщины интима-медиа сонных артерий, в то время как в группе правастатина этот показатель оставался без изменений. Am Heart J 2001 Mar;141(3):342-7, Circulation 2002 Oct 15;106(16):2055-60
GAIN (131 б-х, 1 год наблюдения, 2001 г.) – исследование аторвастатина. Circulation. 2001;104:387-92, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90
Cost-minimization analysis of simvastatin versus atorvastatin for maintenance therapy in patients with coronary or peripheral vascular disease (анализ стоимости поддерживающей терапии статинами применительно к Европе, 2001 г.) – сравнивались стоимость длительного поддерживающего лечения симвастатином или аторвастатином в дозах понижающих ЛПНП холестерин до рекомендуемых значений по ранее опубликованным рандомизированным клиническим исследованиям у больных ИБС, лечение начиналось с 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина и титровалось в течение 12 недель до доз, снижающих ЛПНП холестерин до целевых значений, максимальные дозы: для симвастатина 40 мг/сут, для аторвастатина 80 мг/сут, достоверных различий между группами в проценте больных достигших целевого уровня ЛПНП холестерина НЕ выявлено, при этом стоимость поддерживающего лечения была достоверно ниже в группе симвастатина в 13 странах Европы из 17, в остальных 4 странах лечение симвастатином также было дешевле аторвастатина, но не достоверно. Clin Ther 2001 Feb;23(2):276-83; discussion 274-5
ASPEN (AtorvaStatin as Prevention of CHD Endpoints in patients with Non-insulin dependent diabetes mellitus, гиперлипидемия и сахарный диабет, около 2250 б-х [у б-х, перенесших ИМ, ЛПНП холестерин не выше 140 мг/дл, а у б-х без ИМ ЛПНП холестерин не выше 160 мг/дл, триглицериды не выше 600 мг/дл], около 4 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 10 мг/сут аторвастатина или плацебо. Diabetes 1997;47:A363, Acta Diabetol 2001;38 Suppl 1:S9-14
4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie, гиперлипидемия и сахарный диабет, около 1200 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин 80 – 190 мг/дл (2,1 – 4,9 ммоль/л), триглицериды меньше 1000 мг/дл (11,4 ммоль/л), 2 тип диабета с лечением гемодиализом не более 2-х лет], около 2,5 лет, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут аторвастатина или плацебо. Kidney Int 1999;56 Suppl 71:S222-6
IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering, гиперлипидемия и ИБС, около 7600 б-х [до 80 лет, госпитализированных с доказанным ОИМ или имевших ОИМ в анамнезе], около 5,5 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 20 – 40 мг/сут симвастатина. Atherosclerosis 1999;114 Suppl 1:Abstract 71
SARIS (effect of Statin on Atherosclerosis and vascular Remodeling assessed with Intravascular Sonography, 50 б-х [отобранных для баллонной ангиопластики и/или стентирования общей подвздошной артерии], 1 год наблюдения,НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное сравнение применения 10 мг/сут или 80 мг/сут аторвастатина. Cardiovasc Drugs Ther 2001 Jul;15(4):339-43
CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study, сахарный диабет, 2838 б-х [40 – 75 лет], около 4 лет наблюдения [до достижения 304 больших коронарных событий], НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения аторвастатина или плацебо. Acta Diabetol 2001;38 Suppl 1:S9-14, Diabet Med. 2002 Mar;19(3):201-11, Atherosclerosis. 2003 Apr;167(2):243-55
Ловастатин
EXCEL (EXpanded Clinical Evaluation of Lovastatin study, умеренная гиперхолестеринемия, 8245 б-х [18 – 70 лет, 2-ой тип гиперлипопротеинемии: общий холестерин 240 – 300 мг/дл, ЛПНП холестерин не менее 160 мг/дл, триглицериды менее 350 мг/дл], 48 нед., а далее 2 года (997 б-х) наблюдения, 1991 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 мг/сут (1642 б-х) или 40 мг/сут (1645 б-х) или 20 мг х 2 раза/сут (1646 б-х) или 40 мг х 2 раза/сут (1649 б-х) ловастатина или плацебо (1663 б-х), ловастатин вызывал дозозависимое снижение ЛПНП холестерина на 24 – 40% (р<0,001), повышение ЛПВП холестерина на 7 – 9%, снижение триглицеридов на 10 – 19%, результат был одинаковым и у мужчин и у женщин, встречаемость клинических и лабораторных побочных эффектов заставила прекратить прием плацебо у 6% б-х, а ловастатина у 7 – 9% б-х, значимых различий в общей смертности, коронарной смертности, нефатальном ИМ или встречаемости онкологических заболеваниях выявлено НЕ было. Am J Cardiol 1990;66:44B-55B; Arch Intern Med 1991;151:43-9; Am J Med 1991;91 Suppl 1B:1B-18S-24S; Hypertension 1992;19:242-8; Circulation 1992;85:1293-303; Ann Intern Med 1993;118:850-5; Am J Cardiol 1994;74:667-73
MARS (Monitored Atherosclerosis Regression Study, ИБС, 270 б-х [37 – 67 лет, общий холестерин 4,92 – 7,64 ммоль/л], 0,6 – 2,7 лет наблюдения (в среднем 2,2 года), 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 40 мг х 2 раза/сут ловастатина или плацебо, ловастатин снизил общий холестерин на 32%, ЛПНП холестерин на 38%, аполипопротеин В на 26% и повысил ЛПВП холестерин на 8,5% (р=0,001), все ЛПНП, липопротеиды промежуточной плотности и ЛПОНП достоверно снижались при приеме ловастатина, а все ЛПВП повышались, средний процент диаметра стеноза увеличился на 2,2% у б-х, принимавших плацебо, и на 1,6% у б-х, принимавших ловастатин (р>0,20), при повреждениях 50% диаметра сосуда и выше средний процент диаметра стеноза ухудшался на 0,9% в группе плацебо и улучшался на 4,1% в группе ловастатина (р=0,005), ловастатин достоверно снижал апо-В, апо-С-III, апо-Е и немного увеличивал апо-А-I, понижающее действие ловастатина на апо-В содержащие липопротеины было сильнее в отношение холестерина богатого липопротеинами В. Ann Intern Med 1993;119:969-76; Arterioscler Thromb 1994;14:1906-14; Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:697-704, Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;11 Suppl 1:257-63
ACAPS (Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study, атеросклероз сонных артерий, 919 б-х [40 – 79 лет, 48% женщин, ЛПНП холестерин 130 – 189 мг/дл, толщина артериальной стенки 1,5 – 3,5 мм, без ИМ, тяжелой стенокардии, инсультов или ТИА в анамнезе], 3 года наблюдения, 1994 г.) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое факторное сравнение применения 10 – 40 мг/сут ловастатина и/или 1 мг/сут варфарина или плацебо на фоне 81 мг/сут аспирина, ловастатин снизил через 6 месяцев и в последующем ЛПНП холестерин на 28% (р<0,0001), регресс атеросклероза был отмечен через 12 месяцев только в группе ловастатина по сравнению с плацебо (р<0,001), прогрессирования атеросклероза в группе ловастатин – плацебо не отмечалось, негативное взаимодействие (р=0,04) было выявлено в группе получавшей и ловастатин и варфарин, встречаемость больших сердечно-сосудистых происшествий и общая смертность были значимо меньше в группе ловастатина (р<0,05), чем в группе плацебо. Control Clin Trials 1992;13:293-314; Circulation 1994;90:1679-87; Am J Cardiol 1995;76:47C-53C
CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial, коронарный атеросклероз, 331 б-х [21 – 50 лет, коронарный атеросклероз, общий холестерин 220 – 300 мг/дл], 2 года наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 мг/сут ловастатина, титрованного до 40 и 80 мг/сут через 16 нед. до достижения ЛПНП холестерина не выше 130 мг/дл или плацебо, в группе ловастатина общий холестерин снизился на 21%, ЛПНП холестерин – на 29%, а в группе плацебо менее 2%, критерий изменения коронарных артерий ухудшился на 0,09 мм в группе плацебо и на 0,05 мм в группе ловастатина (р=0,01), прогрессирование без регресса во всех местах коронарного русла встречалось у 33% б-х группы ловастатина и у 50% б-х, принимавших плацебо (р=0,003), новые коронарные повреждения развились у 23 б-х, принимавших ловастатин, и у 49 б-х – плацебо (р=0,001), прогрессирование встречалось у 7 из 25 женщин, получавших ловастатин, и у 17 из 29 женщин, получавших плацебо (р=0,03), среди женщин новые повреждения развились у 1 б-ой, принимавшей ловастатин, и у 13 – плацебо (р<0,001), достоверных различий в ангиографических конечных точках между мужчинами и женщинами не выявлено. Circulation 1994;89:959-68; Circulation 1995;92:2404-10
CLAPT (Cholesterol Lowering Atherosclerosis PTCA Trial, ИБС, 226 б-х [мужчины, 114 – только диета, 112 – диета + ловастатин, общий холестерин 200 – 300 мг/дл, планово прошедших баллонную ангиопластику, но с, по крайней мере, одним дополнительным стенозом более 20%, исключая стенозы, требующие баллонную ангиопластику], 24 месяца наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое контролируемое со слепой ангиографической конечной точкой сравнение на фоне диеты применения 20 мг/сут ловастатина, начатого за 4 недели до баллонной ангиопластики и продолжающегося в течение 2 лет после, с возможностью увеличения дозы с шагом 20 мг до 80 мг/сут максимально до достижения ЛПНП холестерина 70 – 120 мг/дл или только диеты, общий холестерин снизился в группе ловастатина на 21%, а группе только диеты – на 7%, ЛПНП холестерин снизился в группе ловастатина на 29%, а группе только диеты – на 11% (р<0,001), через 2 года стеноз небаллонированного сегмента увеличился на 0,03 мм в группе диеты и на 0,004 мм в группе ловастатина (р=0,27), в баллонированном сегменте уменьшение среднего диаметра было 0,17 мм (только диета) и 0,06 мм (ловастатин) через 4 месяца (р=0,04) и 0,16 мм (только диета) и 0,00 мм (ловастатин) через 24 месяца (р=0,053), рестенозы встречались у 28,4% б-х, получавших только диету, и у 22,2% б-х, принимавших ловастатин (р=0,17). Eur Heart J 1999;20:1393-406
FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study, ИБС, 146 б-х [мужчины до 62 лет, повышенный уровень аполипопротеина В, ИБС в истории семьи, коронарный атеросклероз с одним повреждением не менее 50% или три повреждения не менее 30%], 30 месяцев наблюдения, 1995 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 – 40 мг х 2 раза/сут ловастатина плюс 5 – 10 г х 3 раза/сут колестипола или 125 мг х 2 раза/сут ниацина с постепенным увеличением дозы до 1 г х 4 раза/сут плюс 5 – 10 г х 3 раза/сут колестипола или традиционная терапия с плацебо ловастатина и колестипола, уровень ЛПНП холестерина понизился в группе традиционной терапии на 7%, в группе ловастатина с колестиполом – на 46%, в группе ниацина с колестиполом – на 32%, уровень ЛПВП холестерина повысился в группе традиционной терапии на 5%, в группе ловастатина с колестиполом – на 15%, в группе ниацина с колестиполом – на 43%, прогресс атеросклероза при отсутствии регресса хотя бы в одном из 9 проксимальных коронарных сегментов был в группе традиционной терапии у 46% б-х, в группе ловастатина с колестиполом – у 21% б-х, в группе ниацина с колестиполом – у 25% б-х, регресс наблюдался в группе традиционной терапии у 11% б-х, в группе ловастатина с колестиполом – у 32% б-х, в группе ниацина с колестиполом – у 39% б-х; смерть, ОИМ, реваскуляризация из-за ухудшения симптомов встречались в группе традиционной терапии у 10 из 52 б-х, в группе ловастатина с колестиполом у 3 из 46 б-х, в группе ниацина с колестиполом у 2 из 48 б-х; отдельные побочные эффекты потребовали прекращения гипохолестеринемического лечения у 9 б-х. N Engl J Med 1990;323:1289-98; Ann NY Acad Sci 1995;748:407-18
CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7
AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, коронарный атеросклероз, 6605 б-х [5608 мужчин 45 – 73 лет, 997 женщин 55 – 73 лет, нормальный или умеренно повышенный общий и ЛПНП холестерин, пониженный ЛПВП холестерин и отсутствие клинических признаков атеросклеротического поражения ССС], 5,2 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение на фоне диеты применения 20 – 40 мг/сут ловастатина (в зависимости от ЛПНП холестерина) или плацебо, ловастатин снизил ЛПНП холестерин на 25% и повысил ЛПВП холестерин на 6%, ловастатин достоверно снизил встречаемость первого большого острого коронарного события (183 против 116, относительный риск 0,63, р<0,001), инфаркта миокарда (95 против 57, относительный риск 0,60, р=0,002), нестабильной стенокардии (87 против