Главная >> Медицинские статьи >> Доказательная медицина

Профилактика инсульта с позиций доказательной медицины. Мета-анализ

Корзун А.И.Кафедра ВМОТ, ВМедА, СПб, Россия,
E-mail: [email protected]

С целью выявления наиболее изученного метода профилактики инсульта с доказанной прогностической эффективностью (в исследованиях по твердым конечным точкам: общая и сердечно-сосудистая смертность, инсульт) нами проведен мета-анализ исследований по профилактике инсульта.
Для мета-анализа нами осуществлен поиск в двух электронных базах данных: PubMed ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ ) и MedLine (http://www.medscape.com/ ). Для поиска использовались ключевые слова: “trial” в комбинации с “stroke” и “meta-analysis” в той же комбинации. Поиск осуществлялся среди всей доступной литературы этих баз данных с 1960 по июнь 2003 года. Все выявленные нами законченные исследования с твердыми конечными точками приведены ниже.

АНТИАГРЕГАНТЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Аспирина:
AITIA, 1978г, 319 б-х, снижение риска инсульта и смерти на 30% (Stroke 8, 301 – 318, 1978; Stroke 9, 309 – 318, 1978),
CCS, 1978г, 863 б-х, снижение риска инсульта и смерти на 31% (N Engl J Med 299, 53 – 59, 1978),
AICLA, 1983г, 808 б-х, снижение риска инсульта и смерти на 29% (Stroke 14, 5 – 14, 1983; Presse Med 12, 3049 – 57, 1983),
SPAF I, 1991г, 1 200 б-х, снижение риска инсульта и смерти на 40% (N Engl J Med 1990;322:863-8; Circulation 1991;84:527-39),
SALT, 1991г, 1 360 б-х, снижение смертности на 18% (Lancet 1991;338:1345-9),
UK-TIA, 1991г, 2 435 б-х, снижение риска на 18% (J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044-54; Gut 1995;37:509-11),
ACAS, 1995г, 1 662 б-х, снижение риска на 53% (Stroke 1989;20:844-9; JAMA 1995;273:1421-8),
ESPS1, 1998г, 1 306 б-х, снижение риска инсульта и смерти на 33% (J Neurol Sci 1998;154:200-4),
ACE, 1999г, 2 849 б-х, достоверное снижение летальности (Lancet 1999;353:2179-84),
ESPS2, 1999г, 6 602 б-х, аспирин лучше дипиридамола (Acta Neurol Scand 1999;99:54-60; Neurology 1999;53:825-9),
Исследования Клопидогреля:
CAPRIE, 1996г, 19 185 б-х, клопидогрель лучше аспирина на 8,7% (Lancet 1996;348:1329–39; Drug Safety 1999;4:325–35),

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Варфарина:
EAFT, 1993г, 1 007 б-х, варфарин лучше аспирина (Lancet 1993;342:1255-62; N Engl J Med 1995;333:5-10),
PATAF, 1998г, 729 б-х, достоверное снижение летальности (J Am Coll Cardiol 1998;31 Suppl A:344A),
SPINAF, 1992г, 571 б-х, снижение риска инсульта - 79% (p<0,002) (N Engl J Med 1992;327:1406-12),
SPIRIT, 1997г, 1 243 б-х, остановлено досрочно из-за кровотечений в группе варфарина (МНО 3,0 – 4,4) (Stroke 1997;28:231),
TPT, 1997г, 5 085 б-х, достоверное снижение летальности (Am J Cardiol 1990;65 Suppl C:7C-11C; J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:269-72; Lancet 1998;351:233-41),
WARSS, 1997г, 1 920 б-х, достоверное снижение летальности (Cerebrovasc Dis 1997;7:100-12),
BAATAF, 1990г, 420 б-х, снижение риска инсульта - 82% (p<0,002) (N Engl J Med 1990;323:1505-11; Am Heart J 1992;124:1567-73; Stroke 1993;24:1360-5),
AFASAK - снижение риска инсульта на 58% (p<0,03) (Lancet 1989;1:175-9; J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9 Suppl:S86-96),
CAFA, 1991г, 378 б-х, кровотечения при антикоагулянтах - 16%, при плацебо - 9%, снижение риска инсульта - 42% (p>0,2) (J Am Coll Cardiol 1991;18:349-55; Can Med Assoc J 1996;154:1669-74),
SPAF, 1990г, варфарин лучше аспирина, снижение риска инсульта - 67% (N Engl J Med 1990;322:863-8; Circulation 1991;84:527-39),
Оптимальное МНО (расчетная производная протромбинового индекса) для профилактики тромбоэмболий при приеме варфарина - 2,0 – 3,0

ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Гепарина:
IST, 1997г, 19 435 б-х, отличий от аспирина не получено (Lancet 1997;349:1569-81),
Исследования Низкомолекулярных гепаринов:
TOAST, 1998, 1 281 б-х, больше внутричерепных кровотечений в группе лечения (JAMA 1998;279:1265-72),

ТРОМБОЛИЗИС В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Стрептокиназы:
ASK, 1996г, 340 б-х, остановлено досрочно из-за летальности (JAMA 1996;267:961-6; Stroke 1996;27:1524-9),
MAST-E, 1994г, 300 б-х, остановлено досрочно из-за летальности (Clin Trials Meta-Analysis 1993;28:329-44; Lancet 1994;345:57; N Engl J Med 1996;335:145-50),
MAST-I, 1995г, 622 б-х, остановлено досрочно из-за летальности (Lancet 1995;346:1509-14; Lancet 1995;346:1515),
Исследования Альтеплазы:
ECASS, 1995г, 620 б-х, различий в смертности нет, неврологический статус лучше (JAMA 1995;274:1017-25; JAMA 1995;274:1058-9),
ECASS II, 1998г, 800 б-х, в первые 7 дней выше летальность от кровотечений, различий в общей смертности нет, неврологический статус лучше (Lancet 1998;352:1245-51),

ХИРУРГИЯ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ СОННЫХ АРТЕРИЙ:
NASCET, 1991г, 1 212 б-х, остановлено досрочно из-за явных преимуществ хирургии перед аспирином (Stroke 1991;22:711-20; N Engl J Med 1991;325:445-53; J Neurosurg 1995;83:778-82),
СТАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Симвастатина:
SSSS, 1995г, 4 444 б-х, снижение смертности на 28%, снижение риска инсульта на 30% (Am J Cardiol 1993;71:393-400; Lancet 1994;344:1383-9; Am J Cardiol 1995;76:64C-8C; Lancet 1995;345:1274-5; Arch Intern Med 1996;156:2085-92; PharmacoEconomics 1996;9:101-5; Eur Heart J 1996;17:1001-7),
HPS, 2001г, 20 536 б-х, достоверное снижение риска инсульта на 24% (Eur Heart J 1999;20:725-41; Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93; Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A):50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6),
Исследования Правастатина:
CARE, 1999г, 4 159 б-х, снижение риска инсульта (Am J Cardiol 1991; 68:1436-46; N Engl J Med 1996;335:1001-9; Circulation 1999;99:216-23),
Мета-анализы статинов при профилактике инсульта:
- Circulation. 1995 Nov 1;92(9):2419-25: 1 981 б-х, снижение числа всех инсультов на 62% в группе статинов,
- JAMA 1997 Jul 23-30;278(4):313-21: 29 000 б-х, применение статинов снижало риск инсульта на 29% (~ 1/3 б-х),
- Arch Intern Med. 1999 Aug 9-23;159(15):1793-802: 21 303 б-х, в группе статинов снижение риска фатального инсульта – на 23%, не смертельного инсульта – на 31%,
- J Gen Intern Med. 1999 Dec;14(12):763-74: 19 921 б-х, при приеме статинов снижение риска всех инсультов – на 30% (р=0,0005), а не фатальных инсультов – на 36% (р=0,00001),
- Cerebrovasc Dis. 2000 Mar-Apr;10(2):85-92: 80 000 б-х, достоверное снижение риска инсульта на 23% выявлено только в группе б-х, принимавших статины,
- Orv Hetil. 2000 Jul 2;141(27):1501-5: 450 000 б-х, применение статинов снижает риск инсульта – на 10 – 31%,
- Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93: 32 000 б-х, риск инсульта снижался в группе лечения статинами на 25% при вторичной профилактике и на 15% при первичной профилактике, снижение риска инсульта было немного более выражено в группе симвастатина (на 29%, р=0,049), чем в группе правастатина (на 21%, р=0,0038)
- Circulation 2001 Jan 23;103(3):387-92: 19 768 б-х, 22% снижение всех инсультов (7% против 35%, р=0,01), 25% снижение нефатальных инсультов (10% против 38%) и 23% снижение негеморрагических инсультов (6% против 37%),
- Arch Intern Med. 2003;163:669-76: 83 161 б-х, максимальное снижение риска инсульта (на 26%) отмечалось на фоне прима статинов,
- BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423: в результате лечения статинами снижение ЛПНП холестерина на 1,0 ммоль/л приводило к снижению риска всех инсультов на 10%, а на 1,8 ммоль/л – на 17%,
- Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):726-30: применение статинов снижает риск повреждения когнитивной функции на 57%,
- BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1419: статин (40 мг/сут симвастатина или 10 мг/сут аторвастатина), три понижающих кровяное давление препарата (тиазидный диуретик, бета-блокатор и ингибитор АПФ), каждый в половине стандартной дозы, 0,8 мг/сут фолиевой кислоты и 75 мг/сут аспирина - такая комбинация снижает риск инсульта – на 80%,
ИНГИБИТОРЫ АПФ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Рамиприла:
HOPE, 2000г, 9 541 б-х, снижение смертности на 22%, снижение риска инсульта на 32%, снижение риска летального инсульта на 62% (Can J Cardiol 1996;12:127-37; N Engl J Med 2000;342:145-53; N Engl J Med 2000;342:154-60),
SECURE, 1999г, 732 б-х, достоверное уменьшение сужения просвета (т.е. расширение просвета) сонных артерий (Am J Cardiol 1996;78:914-9; Circulation 1999;100 Suppl I:I-185),
Исследования Периндоприла:
PROGRESS, 2001г, 6 105 б-х, снижение риска повторного инсульта на 28%, но только в комбинации с индапамидом, монотерапия периндоприлом риск инсульта достоверно не снижает (J Hypertens 1995;13:1869–73; Lancet 2001;358:1033–41),
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ 1 ТИПА АНГИОТЕНЗИНА II В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА
Исследования Лозартана:
–LIFE, 2003г., 9193 б-х, снижение риска инсульта на 25% в группе лозартана по сравнению с атенололом (Circulation. 2003 Aug 12;108(6):684-90, Clin Ther. 2003 Apr;25(4):1186-99, Curr Neurol Neurosci Rep. 2003 Jan;3(1):46-51),
Исследования Кандесартана:
–SCOPE, 2003 г., 4964 б-х, снижение риска инсульта на 28% (J Hypertens. 2003 May;21(5):875-86),
Единственное выявленное исследование по твердым конечным точкам ноотропов:
Исследование PASS (n=927): летальность и неврологический исход в обеих группах (пирацетам и плацебо) – ОДИНАКОВЫЙ (Stroke 1997; 28: 2347-52; CNS Drugs 1998; 9 Suppl 1: 41-9).
ЛЮБОПЫТНОЙ ОСОБЕННОСТЬЮ ПРОВЕДЕННОГО МЕТА-АНАЛИЗА ЯВЛЯЕТСЯ ПОЛНОЕ ОТСУТСТВИЕ НООТРОПОВ СРЕДИ СРЕДСТВ С ДОКАЗАННОЙ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ.
Чтобы убедить врачей не применять ноотропы, приводим обзор выявленных нами исследований препаратов этой группы:
Исследования клинической и прогностической эффективности «ноотропов».
Название Литература Клинический эффект Исследования по «твердым» конечным точкам Комментарий
Такрин N Engl J Med 315, 1241, 1986
Neurology 43 S64, 1993
N. Engl. J. Med. 327: 1253, 1992 Результаты противоречивы Нет Одобрен FDA только для лечения болезни Альцгеймера
Ко-дергокрин мезилат / дигидроэрготоксин J Am Geriatr Soc 35, 219, 1987;
J Am Geriatr Soc 32, 584, 1984 Умеренный эффект Нет
Ницерголин (сермион) Cur Ther Res 48, 597, 1990 Умеренный эффект Нет
2-оксо-пирролидины (группа пирацетама): пирацетам, оксирацетам, анирацетам, нефирацетам, прамирацетам Neurology 43, 301, 1993;
Arch Gerontol Geriatr 16, 149, 1993;
Stroke 1997; 28: 2347-52;
CNS Drugs 1998; 9 Suppl 1: 41-9 Эффективность сомнительна Исследование PASS (n=927): летальность и неврологический исход в обеих группах (пирацетам и плацебо) - ОДИНАКОВЫЙ
Дигидропиридиновые Са-блокаторы (нимодипин) Ann Neurol 18, 705, 1985
N Engl J Med, 308: 619, 1983 Противоречивые данные Нет Одобрен FDA только при субарахноидальных кровоизлияниях
Диметилксантины (пентоксифиллин, трентал) Stroke 19, 716, 1988 Эффективность при инсульте не доказана, эффект сопоставим с плацебо Нет Одобрен FDA только для лечения патологии периферических сосудов
Экстракты листьев Gingko biloba Munch Med Wochenschr 133, S23, 1991 Умеренный эффект Нет 8 исследований с доказательствами по суррогатным конечным точкам,
1 исследование с отрицательными результатами
Протеолизаты головного мозга животных (церебролизин) Jpn Pharmacol Ther 20, 4, 1992 Умеренный не доказанный эффект* Нет Не одобрен FDA, пептидные компоненты не охарактеризованы (т.е. неизвестен состав) , отсутствует информация о фармакокинетике
Производные пиридоксина (пиритинол, пиридитол, энцефабол) Neuropsycho-biology 1992; 26(1-2): 65-70
Pharmaco-psychiatry 1986 Sep; 19(5): 378-85
Pharma-therapeutica 1980; 2(5): 317-22 Степень улучшения от легкой до умеренной Нет
Ингибиторы МАО-В (депренил) Am J Psychiatry 150, 321, 1993 Умеренный не доказанный эффект* Нет
Соли гамма-аминомаслянной кислоты (пикамилон, аминолон) Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992
In Medline – информация отсутствует Умеренный не доказанный эффект* Нет
Алкалоиды малого барвинка (винпоцетин, кавинтон) Cochrane Database Syst Rev 2000;(2): CD000480
Int Clin Psychopharmacol 1991 Spring; 6(1): 31-43 Эффективность сомнительна Нет Не одобрен FDA, изъят из продажи в Японии из-за явной неэффективности ( http://www.lenta.ru )
Аминокислоты (глутаминовая кислота) Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992
In Medline – информация отсутствует Умеренный не доказанный эффект* Нет
Соли гомопантотеновой кислоты (пантогам) Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992
In Medline – информация отсутствует Умеренный не доказанный эффект* Нет
Центральные холиномиметики (холина альфосцерат, глиатилин) Ann N Y Acad Sci 1994 Jun 30; 717: 253-69
J Int Med Res 1991 Jul-Aug;19(4):330-41 Умеренный не доказанный эффект* Нет
Центрофеноксин (ацефен, деанол) Машковский М.Д., изд-е 12, 1993
In Medline – информация отсутствует Умеренный не доказанный эффект* Нет Может приводить к аритмиям, противопоказан при инфекциях ЦНС
Циннаризин (стугерон) Z Hautkr 1987 Feb 15;62(4):325-9 Умеренный не доказанный эффект* Нет
Фенибут Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992
In Medline – информация отсутствует Эффективность сомнительна Нет Дневной транквилизатор с «ноотропными» свойствами, производится только в Латвии
*Под не доказанным эффектом подразумевается отсутствие независимых исследований действия препарата.
ВЫВОДЫ:
На сегодняшний день доказанными способами профилактики инсульта являются: АСПИРИН, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ (эндартерэктомия сонных артерий), СИМВАСТАТИН или ПРАВАСТАТИН, РАМИПРИЛ, ЛОЗАРТАН или КАНДЕСАРТАН, ВАРФАРИН (фибрилляция предсердий, протезы клапанов сердца).
Ноотропы не являются средствами профилактики инсульта.
14.10.2003