Главная >> Медицинские статьи >> Гастроэнтерология

Современные возможности ферментной терапии

К.м.н. А.В. Охлобыстин
ММА имени И.М. Сеченова

Пищеварительные ферменты – одна из наиболее часто используемых в гастроэнтерологии групп препаратов. Ферменты активно применяют в гастроэнтерологических клиниках, эти препараты, как безрецептурные, население привычно приобретает в аптеках. Ферментные препараты широко используются при различных расстройствах пищеварения, которые могут возникать при заболеваниях любого отдела желудочно–кишечного тракта. Нарушения переваривания и всасывания имеют сложный патогенез и развиваются под влиянием различных факторов, действующих на уровне просвета желудочно–кишечного тракта, его слизистой оболочки или сосудистого русла (рис. 1). Результатом возникших изменений является недостаточное поступление в организм жиров, белков, углеводов, витаминов, железа и др., однако чаще всего преобладает недостаточность всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Наиболее частыми причинами расстройств переваривания и всасывания пищи в практике гастроэнтеролога являются хронический гастрит с пониженной кислотообразующей функцией желудка, постгастрорезекционные расстройства, желчнокаменная болезнь и дискинезии желчевыводящих путей, хронический панкреатит. Мальдигестия/мальабсорбция, которая развивается при этих заболеваниях, проявляется похуданием больного, послаблением стула, а также вздутием живота, что может иногда вызывать сильные боли.

Рис. 1. Основные факторы развития мальабсорбции
Ферментная терапия является одним из наиболее важных компонентов лечения заболеваний, которые сопровождаются мальдигестией/мальабсорбцией. В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает большое количество ферментных препаратов, которые отличаются друг от друга как дозой содержащихся в них пищеварительных ферментов, так и различными добавками (табл. 1). Препараты ферментов выпускаются в различной форме: в виде таблеток, порошка или капсул. Все ферментные препараты можно разделить на три большие группы: таблетированные препараты, содержащие панкреатин или пищеварительные ферменты растительного происхождения; препараты, в состав которых входят, помимо ферментов, другие дополнительные вещества, и препараты, выпускаемые в виде капсул, содержащих микрогранулы с энтеросолюбильной оболочкой.

Препараты первой группы являются наиболее универсальным средством нормализации пищеварения в желудочно–кишечном тракте и могут использоваться в составе комплексной терапии при всех типах расстройств. Ферментные средства, содержащие чистый панкреатин имеют в своем составе протеазы, амилазу, липазу. Они эффективны в качестве заместительной терапии, а также для угнетения внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных с болевой формой хронического панкреатита. С пищеварительными ферментами растительного и грибкового происхождения было связано много надежд, особенно с учетом высокой кислотоустойчивости растительной и грибковой липаз. Однако в экспериментальных условиях бактериальная липаза оказалась в 75 раз менее эффективной, чем свиная [20] (стеаторею удавалось устранить назначением 18 мг фермента свиного происхождения или 240 мг бактериального фермента), в связи с чем эти препараты пока не находят применения в клинической практике. Ферментные препараты первой группы не влияют на моторику желудочно–кишечного тракта, секрецию желчи, функцию желчевыводящих путей.
Желчьсодержащие препараты используют при состояниях, сопровождающихся снижением доступности пищевых веществ и нарушением солюбилизации жира. Эти препараты способствуют усилению продукции желчи и сока поджелудочной железы. Они показаны больным с расстройствами желудочной секреции (гипо и анацидный хронический гастрит, состояния после резекции желудка). Желчьсодержащие препараты принимают по 1-3 таблетки во время или сразу после приема пищи, не разжевывая, 3-4 раза в день курсами до 2-х месяцев. Здоровые лица могут принимать их для купирования диспептических симптомов после переедания.
Гемицеллюлаза расщепляет полисахариды и улучшает переваривание растительной пищи, поэтому препараты, в состав которых она входит, показаны в первую очередь здоровым лицам для купирования симптомов переедания.
Препараты, содержащие желчь, следует с осторожностью применять у больных хроническим гепатитом или циррозом печени, так как желчные кислоты по энтерогепатическому пути поступают в печень, где подвергаются метаболизму, а также при холестатических заболеваниях, язвенной болезни, воспалительных заболеваниях толстой кишки.
Ферментные препараты, в состав которых входят пеногасители (симетикон или диметикон), более эффективно по сравнению с обычными средствами устраняют метеоризм, который встречается более чем у 85% пациентов с нарушениями пищеварения. Эти вещества уменьшают поверхностное натяжение пузырьков газа в просвете ЖКТ, которые при этом распадаются, затем поглощаются стенками кишечника и/или выводятся из организма за счет перистальтики. В результате уменьшается пенообразование и вздутие живота. Во многих случаях это значительно повышает качество жизни больного.
Третья группа препаратов капсулы, содержащие микрогранулы (микротаблетки) панкреатина эффективны при нарушениях гидролиза пищевых веществ (рис. 1), при этом они достоверно превышают по эффективности таблетки панкреатина обычных размеров. Особенность этих препаратов заключается в том, что содержащиеся в них ферменты высвобождаются только в щелочной среде тонкой кишки и таким образом избегают разрушения желудочным соком, что значительно повышает эффективность заместительной терапии при синдроме мальабсорбции/мальдигестии. Устойчивость препарата в кислой среде очень важное свойство, которое резко повышает эффективность ферментов. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров в среднем выше на 20%, чем при применении обычного средства в такой же дозе. Однако у больных хроническим панкреатитом значительно снижена продукция бикарбонатов, что приводит к нарушению защелачивания в двенадцатиперстной кишке и нарушению активации принятых ферментов.
Заместительная ферментная терапия при развитии экзокринной недостаточности поджелудочной железы необходима при различных заболеваниях, когда наступает атрофия более чем 90% паренхимы органа [18] (рис. 2), возникающая чаще всего на поздней стадии хронического панкреатита. Показаниями служат стеаторея (потеря жира с калом более 15 г/сут), прогрессирующее похудание, диарея, диспепсические симптомы. Лечение внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы до сих пор остается сложной задачей. В настоящее время наиболее устоявшимся можно считать проведение терапии по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя, соблюдение диеты с низкокалорийным содержанием жира и частым приемом небольших количеств пищи, заместительная терапия, борьба со стойким вздутием живота (вещества, поглощающие газ, прокинетики), купирование боли.

Рис. 2. Этиология внешнесекреторной панкреатической недостаточности
Размер частиц современных препаратов не превышает 2 мм, что обеспечивает одновременную эвакуацию пищи и ферментов. Как показывают результаты работы Halm U., Loser C. и соавт. (1999), дальнейшее уменьшение размера гранул не приводит к повышению эффективности переваривания пищи [13]. Современные исследования показывают, что пищеварительные панкреатические ферменты в традиционной – неэнтеросолюбильной форме обеспечивает купирование болей в период обострения [19]. Попадание ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку разрушает рилизинг–пептиды секретина и холецистокинина и вызывает уменьшение панкреатической секреции, обеспечивая функциональный покой органа. В результате повышается эффективность заместительной терапии, уменьшается или отпадает необходимость в назначении препаратов, блокирующих желудочную секрецию. Обратной стороной препаратов третьей группы является то, что ферменты не успевают активизироваться в двенадцатиперстной кишке – основном месте выработки регуляторных пептидов поджелудочной железы. Низкая активность протеаз в двенадцатиперстной кишке не позволяет прервать стимуляцию панкреатической секреции по механизму отрицательной обратной связи, не снижает давление в протоках и паренхиме поджелудочной железы. Высокое интрапанкреатическое давление считается основным механизмом развития интенсивной боли при хроническом панкреатите, в связи с чем капсулированные ферменты рекомендуют применять лишь в качестве заместительной терапии, а для купирования боли (особенно при внутрипротоковой гипертензии) – традиционные таблетки или порошок панкреатина. Ферменты третьей группы, активация которых происходит дистальнее двенадцатиперстной кишки, не оказывают существенного влияния на боль при ХП.
Выбор ферментного препарата. Многие авторы сходятся в том, что выбор препарата для лечения тяжелой мальдигестии/мальабсорбции должен основываться на следующих показателях: высокое содержание липазы в препарате до 30000 ед. на 1 прием пищи (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь); наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде: липаза при рН < 4, трипсин при рН < 3; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы); маленький размер гранул, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация из желудка препарата происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм); быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки; отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).
В последнее время широко стали использоваться препараты, в состав которых, помимо протеаз, амилаз и липаз входят панкреатин и диметикон, о фармакологическом действии этих компонентов указывалось выше. Одним из новейших представителей данной группы является препарат Панкреофлат. Состав препарата указан в таблице 1. Содержание липазы в данном препарате 6500 ЕД, что свидетельствует о том, что Панкреофлат наиболее целесообразно применять у больных с хроническим панкреатитом с внешной секреторной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Комбинация панкреатина и пеногасителя делает целесообразным применение данного препарата у больных хроническим панкреатитом, сопровождающимся метеоризмом.
Причины неэффективности заместительной терапии могут быть связаны как с неточной диагностикой заболевания, так и неадекватным назначением терапии больному (рис. 3).

Рис. 3. Возможные причины неэффективности заместительной терапии панкреатической экзокринной недостаточности
Адекватная терапия расстройств пищеварения требует использования не только высоких доз ферментных препаратов, но и правильного их применения. В тяжелых случаях режим дозирования ферментов препарата должен быть следующим: по 1–4 капсулы ферментного препарата при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 1 капсула (таблетка) при приеме небольшого количества пищи. Больному следует избегать употребления пищи, богатой клетчаткой, поскольку она снижает активность ферментов.
Нередко высокая доза ферментов, поступающих в желудок, не обеспечивает желаемого результата: основные составляющие ферментных препаратов липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде, поэтому перед тем, как препарат попадет в двенадцатиперстную кишку, может разрушиться до 92% липазы. Поэтому эффективность ферментной терапии может быть повышена одновременным назначением антацидных или антисекреторных препаратов, но необходимо помнить, что даже невсасывающиеся антациды могут усиливать вздутие живота. В этом случае значительным преимуществом обладают ферментные препараты, содержащие в своем составе симетикон или диметикон.
Побочные эффекты ферментной терапии (рис. 4) обычно не носят тяжелого характера, наиболее известный опасный побочный эффект развитие фиброзирующей колопатии возникает при длительном приеме очень высоких доз ферментов в виде микротаблеток более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг веса тела в сутки.

Рис. 4. Побочные эффекты ферментной терапии
Литература:
1. Геллер Л. И., Пашко М. М., Обухова Г. Г. Экзокринные и эндокринные панкреатические нарушения при хроническом панкреатите. // Сов. Мед. 1989. №8. C. 47.
2. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике // Клин. фарм. и тер., 1998, №1, с. 17-20.
3. A primer of pancreatitis P.G.Lankisch, M.Buchler, J.Mossner, S.MullerLissner // Springer, 1997.
4. Abrams C.K., Hamosh M., Lee T.C., Ansher A.F., Collen M.J., Lewis J.H., Benjamin S.B., Hamosh P. Gastric lipase: localization in the human stomach. // Gastroenterol. 1988. Vol. 95. P. 1460-1464.
5. Abrams CK, Hamosh M, Dutta SK, Hubbard VS, Hamosh P. Role of nonpancreatic lipolytic activity in exocrine pancreatic insufficiency.// Gastroenterol. 1987. Vol. 92. P. 125-129.
6. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. In: Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management / [edited by] Mark Feldman, Bruce F. Scharschmidt, Marvin H. Sleisenger6th ed. W.B.Saunders company, 1998.
7. Braga M., Cristallo M., De Franchis R., Mangiagalli A., Agape D., Primignani M., Di Carlo V. Correction of malnutrition and maldigestion with enzyme supplementation in patients with surgical suppression of exocrine pancreatic function. // Surg. Gynecol. Obstet. 1988. Vol. 167, Dec. No. 6. P. 485-492.
8. Creutzfeldt W., Kern E., Kummerle F., Schumacher J. Die radikale Entfernung der Bauchspeicheldruse beim Menschen Indikationen, Ergebnisse, Folgeerscheinungen. // In: Heilmeyer L, Schoen R, de Rudder B (eds) Ergebnisse der Inneren Medizin. Springer, BerlinGottingenHeidelberg. 1961. Vol. 16. P. 79-124.
9. DiMagno EP. Future aspects of enzyme replacement therapy. In Lankisch (Ed.) Pancreatic enzymes in health and disease, pp. 209214, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, 1991.
10. DiMagno EP. Patterns of human exocrine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. In Lankisch (Ed.) Pacreatic enzymes in health and disease, pp. 110, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, 1991.
11. Diseases of the gut and pancreas. J.J.Misiewicz, R.E.Pounder, C.W.Venables eds., Blackwell scientific publication, 1994, vol. 1.
12. Farkas G., Takacs T., Baradnay G., Szasz Z. Effect of pancreatin replacement on pancreatic function in the postoperative period after pancreatic surgery. // Orv. Hetil. 1999. Dec 5. vol. 140. No. 49. P. 2751-2754.
13. Halm U., Loser C., Lohr M., Katschinski M., Mossner J. A doubleblind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999 Vol. 13. No. 7. P. 951-957.
14. Lankisch P. G., Banks P. A. Pancreatitis. SpringerVerlag: Berlin, Heidelberg. 1998. P. 377.
15. Paris J.C A Multicentre DoubleBlind PlaceboControlled Study of the Effect of a Pancreatic Enzyme Formulation (Panzytrat(r) 25 000) on Impaired Lipid In Adults with Chronic Pancreatitis //Drug Invest. 5 (4): 229-237, 1993.
16. Riley S.A., Marsh M.N. Maldigestion and malabsorption. In: Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management / [edited by] Mark Feldman, Bruce F. Scharschmidt, Marvin H. Sleisenger6th ed. W.B.Saunders company, 1998.
17. Roberts I.M. Enzyme therapy for malabsorbtion in exocrine pancreatic insufficiency. Pancreas 1989, #4, 496503.
18. Sarles H., Pastor J., Pauli A.M., Barthelemy M. Determination of pancreatic function. A statistical analysis conducted in normal subjects and in patients with proven chronic pancreatitis (duodenal intubation, glucose tolerance test, determination of fat content in the stools, sweat test). //.Gastroenterol. 1963. Vol. 99. P. 279-300.
19. Stead R.J., Skypala I., Hodson M.E. Treatment of steatorrhoea in cystic fibrosis: a comparison of entericcoated microspheres of pancreatin versus nonentericcoated pancreatin and adjuvant cimetidine. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1988, Dec. Vol. 2. No. 6. P. 471-482.
20. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. et al. Effect of bacterial or porcine lipase with low or highfat diets on nutrient absorption in pancreaticinsufficient dogs. // Gastroenterol. 1999, Feb. Vol. 116. No. 2. P. 431-437.
21. Ventrucci M., Gullo L., Costa P.L., Bolondi L., Caletti G.C., Corcioni E., Nestico V. Relation between pancreatic lipase and steatorrhoea in pancreatic disease. // Ital. J. Gastroenterol. 1980. Vol. 12. P. 76-78.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

27.09.2003