Главная >> Медицинские статьи >> Гастроэнтерология

Применение пробиотиков в клинической практике

К.м.н. Ю.О. Шульпекова
ММА имени И.М. Сеченова

В желудочно–кишечном тракте человека (преимущественно в толстой кишке) обитают микроорганизмы более 400 видов. У здорового человека лишь 15% из них имеют характеристики патогенных или условно–патогенных. В кишечной популяции доминируют семейства Lactobacillus и Bifidobacteria.
Bifidobacteria непатогенные грамположительные неспорообразующие анаэробы представляют собой наибольшую часть микробной массы желудочнокишечного тракта на протяжении всей жизни. Их содержание в толстой кишке взрослого человека достигает 10⁸10¹¹ колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 г содержимого. Виды бифидоктерий, населяющих кишечник человека, включают: Bifidobacterium bifidum, B. longum, B. infantis. Бифидобактерии синтезируют аминокислоты, белки, витамины группы В, викасол, никотиновую и фолиевую кислоты, вещества с антиоксидантной активностью.
Бактерии семейства Lactobacillus непатогенные грамположительные неспорообразующие облигатные или факультативные анаэробы с высокой ферментативной активностью. Виды лактобацилл, обитающих в кишечнике, включают: Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum , L. salivarius, L. rhamnosus, L. Reuteri. Молочнокислые бактерии веками использовались человеком для получения различных пищевых продуктов.
Среди аэробных микроорганизмов важнейшая роль в микробном биоценозе кишечника принадлежит кишечной палочке. E.coli вырабатывает витамины (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, викасол, никотиновую, фолиевую, пантотеновую кислоты), участвует в обмене холестерина, билирубина, холина, желчных и жирных кислот и опосредованно влияет на всасывание железа и кальция.
Показано, что кишечной микрофлоре принадлежит важная роль в поддержании иммунологической реактивности и толерантности организма.
Представители нормальной кишечной микрофлоры вырабатывают вещества с антибактериальной активностью бактериокины и короткоцепочечные жирные кислоты, лактоферрин, лизоцим, препятствующие размножению и внедрению патогенных микроорганизмов.
Продуктами метаболизма бифидобактерий и лактобацилл являются молочная, уксусная, янтарная, муравьиная кислоты. Это обеспечивает поддержание показателя рН внутрикишечного содержимого на уровне 4,0-5,8, благодаря чему сдерживается рост и размножение условнопатогенных и гнилостных микроорганизмов в кишечнике.
Следует отметить, что состав микробной популяции кишечника неодинаков у разных людей, и, кроме того, существенно варьирует у одного и того же индивидуума на протяжении жизни. Так, на состав микрофлоры влияют факторы питания и образ жизни, климат, смена сезонов, прием лекарственных препаратов (в ососбенности, антибиотиков), состояние болезни или стресса, географические факторы, возрастные изменения и пр.
Так, в процессе старения уменьшается относительное содержание бифидобактерий и повышается кишечной палочки.
История изучения роли кишечной микрофлоры в поддержании общего здоровья пациента берет свое начало с конца XIX века, когда получили развитие представления о болезни, как следствии кишечной "аутоинтоксикации". Согласно этому научному направлению "токсины" и "шлаки", попадающие из толстой кишки в кровоток, инициируют болезнетворные процессы и старение организма. Важной лечебной стратегией стали диетические предписания.
В начале XX столетия великий исследователь И.И.Мечников выдвинул гипотезу, что высокое содержание лактобацилл в кишечном биоценозе является необходимым условием здоровья и долголетия человека. И.И.Мечников проводил опыты по использованию в лечебных целях живой культуры бифидобактерий.
Однако наибольшее внимание ученых в качестве потенциального лечебного средства привлекали к себе лактобациллы. Именно их целебные свойства оказались наиболее хорошо изученными и научно обоснованными. В 1920-30 гг. культура Lactobacillus acidophilus стала использоваться в форме ацидофильного молока для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта, сопровождающихся запорами. Создание же таблетированных форм живых бактерий в то время оказалось безуспешным, в связи с чем интерес к применению микробов в лечебных целях несколько угас.
С открытием и внедрением в практику антибиотиков наблюдался всплеск микробиологии и изучения роли нормальной микрофлоры в кишечном биоценозе, поскольку негативное воздействие антибиотиков на желудочнокишечный тракт связано главным образом с нарушением микробного равновесия и возникновением предрасположенности к инфекции антибиотикоустойчивыми штаммами. С 1950 гг. накапливается опыт использования Lactobacillus acidophilus и других культур для предупреждения антибиотикоассоциированной диареи.
В современной медицине введено понятие об "избыточном бактериальном росте в кишечнике" ("bacterial overgrowth") состоянии, обусловленном нарушением качественного и количественного состава микробного биоценоза кишечника, размножением условнопатогенных бактерий в количестве, не свойственном здоровому человеку. Важно, что избыточный бактериальный рост в кишечнике и связанные с ним клинические проявления представляют собой не самостоятельную нозологическую форму, а синдром. Термин "дисбактериоз" принято считать не совсем корректным.
Избыточный бактериальный рост сопровождается уменьшением количества анаэробных представителей (особенно, бифидобактерий), увеличением общего количества функционально неполноценных E.coli ("лактозо", "маннит", "индолоотрицательных"), содержания гемолитических форм E.coli и созданием условий для размноженияCandida spp.
Фоном для развития синдрома избыточного бактериального роста служат различные состояния, сопровождающиеся нарушением просветного или пристеночного пищеварения (врожденный дефицит ферментов, панкреатит, глютеновая энтеропатия, энтериты), пассажа кишечного содержимого (межкишечные свищи, "слепые петли" кишечника, дивертикулы, нарушения перистальтики, кишечная непроходимость); изменением защитных свойств слизистой (анацидные состояния, иммунодефициты), ятрогенные воздействия на микрофлору кишечника (применение антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, особенно у ослабленных и пожилых пациентов).
Синдром избыточного бактериального роста характеризуется различными клиническими проявлениями, "наслаивающимися" на проявления основного заболевания.
Микробный дисбаланс является дополнительным фактором, поддерживающим воспаление слизистой оболочки, снижающим продукцию ферментов (в наибольшей степени лактазы) и усугубляющим нарушение переваривания и всасывания. Эти изменения обусловливают развитие таких симптомов, как коликообразные боли в околопупочной области, метеоризм, диарея, похудание. При преимущественном вовлечении в процесс толстой кишки пациенты предъявляют жалобы на неоформленный стул, метеоризм, ноющие боли в животе. Выраженные нарушения равновесия в составе кишечной микрофлоры могут сопровождаться признаками гиповитаминоза группы В b викасола.
В клинической практике приходится в наибольшей степени ориентироваться на характер болезненных проявлений, учитывая при этом, что наиболее высок риск нарушения микробного состава кишечника у пациентов, принимающих антибиотики, неполноценно питающихся, ослабленных, страдающих диареей.
Дополнительное обследование может включать эндоскопические и рентгенологические методы; биопсию тонкой кишки, аспирацию содержимого тонкой кишки с посевом аспирата на питательную среду; неинвазивный дыхательный водородный тест с лактулозой; исследование содержания короткоцепочечных жирных кислот и пр. Посев кала как метод оценки биоценоза кишечника нельзя считать информативным.
Подход к коррекции синдрома избыточного бактериального роста должен разрабатываться с учетом особенностей основного заболевания и (в зависимости от конкретной ситуации) может включать в себя хирургическое лечение, назначение противовоспалительных и антибактериальных препаратов, регуляторов моторики желудочнокишечного тракта. Одним из важнейших направлений лечения является создание условий для подавления роста "нежелательных" бактерий.
В связи с тем, что накоплен успешный опыт использования свойств некоторых представителей микрофлоры кишечника в целях нормализации микробного баланса, последние получили название пробиотиков ("нормализующие жизнь").
Одним из важных источников поступления пробиотиков являются непастеризованные кисломолочные продукты, в частности, йогурты, содержащие живые культуры. Однако в практической медицине наиболее удобно пользоваться пробиотиками в форме порошков, жидких экстрактов, капсул, таблеток, имеющими четкую дозировку.
Препараты пробиотиков содержат живые культуры бактерий, характерных для желудочнокишечного тракта здорового человека. К ним относятся прежде всего Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum. Пробиотики положительно влияют на баланс микрофлоры в кишечнике, подавляя рост патогенных микроорганизмов, участвуя в процессе полостного пищеварения, стимулируя противомикробный иммунитет.
Современный подход к разработке подобных препаратов подразумевает, вопервых, создание комплекса микроорганизмов (объединение нескольких видов бифидо и лактобактерий) и, вовторых, выпуск их в капсулированной форме, допускающей длительное хранение при обычной температуре.
Штамм, который предполагается использовать в лечебных целях, должен обладать следующими свойствами: выраженной способностью к адгезии к слизистой оболочке желудочнокишечного тракта (для противодействия удаления из кишечника во время перистальтической активности), способностью вырабатывать активные метаболиты, "повышающие шанс" выживания лечебного штамма в кишечнике; устойчивостью к бактерицидному воздействию желудочного сока и желчи; антагонизмом к конкретным патогенам. Различные виды лактобацилл и бифидобактерий существенно различаются по своему лечебному потенциалу.
Клиникоэкспериментальные исследования показали, что под действием желудочного сока и желчи пробиотики теряют до 90% своей активности до момента попадания в кишечник. Разрабатываются способы повышения выживаемости бактерий за счет их иммобилизации на пористых микроносителях (в качестве последних предложено применять энетросорбенты порошок алюминия оксида с размером частиц 40-100 мкм, микрокристаллическую целлюлозу, активированный уголь, др.).
Существует большое разнообразие препаратов, относящихся к классу пробиотиков. Среди них наиболее известны: Бифидумбактерин, Бификол, Ацилакт, Лактобактерин, Линекс, Энтерол (содержащий лечебные дрожжи Saccharomyces boulardii), Наринэ, Примадофилюс. Продолжительность курса лечения обычно составляет от 2 недель до 12 месяцев.
Наиболее широко применяется Линекс благодаря тому, что является комбинированным препаратом и содержит 3 вида естественной микрофлоры кишечникаBifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и нетоксигенный молочнокиcлый стрептококк группы D Streptococcus faecium, устойчивых к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам.
Учитывая особенности распределения микрофлоры на протяжении желудочнокишечного тракта человека преобладание лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонкой, а бифидобактерий в толстой кишке, Линекс обеспечивает поступление "лечебной" микрофлоры в количественно и качественно сбалансированных соотношениях.
Лечебные штаммы, входящие в состав Линекса, получены выращиванием на средах, содержащих антибиотики или химиотерапевтические средства, и обладают высокой резистентностью и способностью к размножению даже в условиях антибактериальной терапии. Устойчивость полученных штаммов к антибиотикам настолько высока, что сохраняется при повторных инокуляциях 30 поколений, а также in vivo. При этом не происходит переноса антибактериальной резистентности к другим видам микроорганизмов.
В кишечнике микробные компоненты Линекса оказывают не только пробиотическое действие, но и выполняют все функции нормальной кишечной микрофлоры: участвуют в синтезе витаминов группы В, биотина; РР, фолиевой киcлоты, викасола и токоферола, аскорбиновой киcлоты. Снижая рН кишечного содержимого, они создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D. Линекс достаточно эффективен в устранении гиповитаминозов и дефицита микроэлементов.
Лактобактерии и молочнокиcлый стрептококк осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле оказывая эффект при лактазной недостаточности), выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей.
В толстой кишке бифидобактерии участвуют в превращениях непереваренных остатков пищи. У грудных детей фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока.
На всем протяжении кишечника "лечебная" микрофлора участвует в метаболизме желчных пигментов и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот), способствует реабсорбции желчных киcлот.
Линекс выпускается в капсулах, содержащих не менее 1,2х10⁷ живых лиофилизированных бактерий.
Грудным детям и детям до 2 лет назначают по 1 капсуле 3 раза/сут после приема пищи (запивать небольшим количеством жидкости). Детям 2-12 лет по 1-2 капсулы 3 раза/сут после приема пищи (запивать небольшим количеством жидкости). Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут после еды. Линекс нельзя запивать горячими напитками, чтобы сохранить микрофлору живой.
При назначении пробиотиков необходимо употреблять больше растительной пищи, клетчатка которой служит питательной средой для лечебных бактерий. При отсутствии противопоказаний весьма полезны продукты, подавляющие гнилостные процессы в кишечнике: редька, редис, лук, чеснок, хрен, морковь, малина, клубника, земляника, черника, яблоки, абрикосы, черная смородина, гранат, рябина, клюква, тмин, мелисса, гвоздика, корица, лавровый лист.
При избыточном размножении грибковых штаммов целесообразно исключить из рациона виноград, изюм, пиво, квас, свежий хлеб, сыр, грибковый кефир.
При применении пробиотиков для повышения их эффективности возможно дополнительное назначение пребиотиков препаратов, создающих условия для выживания нормальной микрофлоры кишечника. Наиболее известными являются Хилакфорте (препарат, содержащий биологически активные вещества, вырабатываемые нормальной микрофлорой кишечника), лактулоза (дисахарид, служащий питательной средой для бифидобактерий), различные препараты пищевых волокон.
Необходимая лечебная доза пробиотика зависит от глубины поражения микробного состава. 12 биллиона КОЕ L. acidophilus в день считается минимальной дозой для поддержания нормальной микрофлоры. Для S.boulardii рекомендуется доза 500 mg 4 раза в день.
При назначении пробиотиков возникает закономерный вопрос: а не могут ли сами микробные препараты вызвать побочные действия, связанные с избыточным заселением микробами? Действительно, зарегистрированы случаи инвазивной грибковой инфекции, связанной с назначением S. boulardii, которые развивались на фоне уже существовавшей глубокой иммунодепрессии. Подобных побочных действий не зафиксировано при применении препаратов, содержащих представителей нормальной микрофлоры например Линекса. Поэтому именно такие пробиотики наиболее безопасны и разрешены к применению у новорожденных детей и беременных женщин.
Существуют еще некоторые дополнительные аспекты лечебного применения пробиотиков.
Прием внутрь и местное применение различных пробиотиков снижает частоту развития грибковой инфекции на почве избыточного роста Candida, в том числе вагинальных инфекций.
Пробиотики способствуют уменьшению мальабсорбции благодаря секреции ими ряда ферментов. Например, лактобактерии служат источником лактазы, необходимой пациентам, страдающим лактазной недостаточностью.
Профилактический прием пробиотиков позволяет снизить заболеваемость "диареей путешестенников", связанной с заражением патогенными бактериями при недостаточной очистке питьевой воды или некачественной кулинарной обработке пищи.
Литература:
1. Arunachalam K, Gill HS, Chandra RK. Enhancement of natural immune function by dietary consumption of Bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr 2000.
2. Bassetti S, Frei R, Zimmerli W. Fungemia with Saccharomyces cerevisiae after treatment with Saccharomyces boulardii. Am J Med 1998;105:7-12.
3. Bengmark S. Colonic food: pre and probiotics. Am J Gastroenterol 2000;95(1 Suppl):S57 [review].).
4. Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Biotherapeutic agents.JAMA 1996;275:8706.
5. Hilton E, Isenberg HD, Alperstein P, et al. Ingestion of yogurt containing Lactobacillus acidophilus as prophylaxis for candidal vaginitis. Ann Intern Med 1992;116:35-37.
6. Loizeau E. Can antibioticassociated diarrhea be prevented? Ann Gastroenterol Hepatol 1993;29:158.
7. Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Fungemia with Saccharomyces cerevisiae in two newborns, only one of whom had been treated with UltraLevura. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:468-70.
8. Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, et al. Immune system stimulation by probiotics. J Dairy Sci 1995;78:1597-606.
9. Scarpignato C, Rampal P. Prevention and treatment of travelers diarrhea: a clinical pharmacological approach. Chemotherapy 1995;41:48-81.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

27.09.2003

Применение пробиотиков в клинической практике

Б.Богов, Р.Джерасси, Б.Киперова Клиника нефрологии, терапевтическое отделение Медицинский университет София, Болгария