Главная >> Медицинские статьи >> Акушерство, беременность и роды

Коррекция климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом

К.м.н. О.Р. Григорян, профессор М.Б. Анциферов
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Диабетологичесский центр Департамента здравоохранения города Москвы

В последние годы активное внедрение в клиническую практику гормональной заместительной терапии (ГЗТ) с целью коррекции ранних и поздних проявлений климактерического синдрома стало возможным не только у здоровых женщин, но и у пациенток с эндокринными заболеваниями. Однако, по данным анкетирования больных СД женщин, проживающих в Москве, в сравнении с 1997 г. частота ее использования не изменилась (О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов, 2003 г.).
Основными причинами отрицательного отношения врачей и больных сахарным диабетом (СД) пациенток к гормональной заместительной терапии являются, во–первых, отсутствие четкого междисциплинарного взаимодействия в работе акушеров–гинекологов и эндокринологов, во–вторых, распространенное среди пациентов и врачей убеждение, что гормональная заместительная терапия и СД несовместимы.
Все это свидетельствует о необходимости развития данного направления, грамотного использования научно–обоснованных принципов планирования гормональной заместительной терапии в период пери– и постменопаузы у женщин, больных сахарным диабетом, в работе врачей различных специальностей.
Особенности климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом
Частота встречаемости СД 2 типа у женщин в возрасте 60–70 лет составляет 10– 20% (в сравнении с 3–5% в возрасте 40–50 лет). 80–летний возрастной рубеж увеличивает количество заболевших СД 2 типа женщин в популяции в среднем еще на 17–20%.
У женщин с СД 2 типа возраст наступления менопаузы не отличается от их здоровых сверстниц. Однако выявляется ряд особенностей в течении и проявлениях климактерического синдрома. Так, у 80% больных выявляется средняя степень его тяжести. У 60% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне–весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение.
У 86% женщин с СД 2 типа на первый план выступают жалобы со стороны урогенитального тракта. По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД 2 типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% – на диспареунию; 45,7% – на цисталгию и 30% – на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД 2 типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета, длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется так называемый «нейрогенный мочевой пузырь», нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции. Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90% женщин, вплоть до возникновения диспареунии.
Эмоционально–психические проявления климактерического синдрома (КС) встречаются практически у всех женщин с СД 2 типа и обусловлены, во–первых, наличием основного заболевания, а во–вторых – гиперандрогенемией. Возникновение гиперандрогенемии связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к снижению выработки секс–связывающего глобулина (ССГ) печенью и повышению продукции яичниками андрогенов.
Вазомоторные проявления климактерического синдрома у 80–90% женщин, больных СД 2 типа, выражены слабо (легкая и средняя степень выраженности) и, как правило, перекрываются жалобами эмоционально–психического характера.
На второе место у женщин с СД 2 типа выходят жалобы со стороны сердечно–сосудистой системы, выявляемые у 70% пациенток.
В основе сердечно–сосудистых заболеваний у данной категории больных лежат:
– физиологическое снижение эстрогенов в период менопаузы, вызывающее увеличение числа факторов риска атерогенеза;
– гипертриглицеридемия;
– инсулинорезистентность и/или гиперинсулинемия;
– гиперандрогенемия;
– автономная полинейропатия.
Что касается такого позднего осложнения, как остеопороз, то у женщин с СД 2 типа в сочетании с избыточной массой тела выявляется лишь остеопенический синдром (SD < 1,5). Кроме того, его степень выраженности, равно как и резорбтивный процесс в костной ткани, имеет обратную зависимость от индекса массы тела (ИМТ). У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем у их сверстниц с избыточной массой тела.
Наличие остеопенического синдрома, а не остеопороза у женщин с СД 2 типа и избыточной массой тела может быть обусловлено, во–первых: периферической конверсией половых стероидов в жировой ткани (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов.
У женщин с СД 1 типа выявляется несколько иная картина проявлений климактерического синдрома. Во–первых, начало СД 1 типа в молодом возрасте, прогрессирование его осложнений приводят к более раннему наступлению менопаузы: средний возраст наступления менопаузы – 45±3,0 лет. Во–вторых, вазомоторные проявления КС у 60% женщин с СД 1 типа маскируют картину ночных гипогликемических состояний. Поэтому при предъявлении женщиной жалоб на потливость, «приливы жара», особенно в ночное время, необходимо проводить дифференциальную диагностику вазомоторных проявлений КС с гипогликемиями.
На первое место у женщин с СД 1 типа выступают жалобы со стороны сердечно–сосудистой системы, обусловленные наличием основного заболевания. Одновременно с этим у 97% женщин выявляются жалобы на нарушения со стороны урогенитального тракта. Однако выраженность этих нарушений значительнее в сравнении с женщинами, больными СД 2 типа. Это обусловлено наличием так называемого «диабетического вульвита», возникающего как следствие декомпенсации основного заболевания и являющегося ранним маркером плохой компенсации углеводного обмена. Диабетический вульвит клинически протекает остро. Для него характерно наличие 4–х классических признаков воспаления (rubor, dolor, tumor, funkcia lasae); изменения в клиническом анализе мочи (лейкоцитоз, наличие следов белка, единичные эритроциты), неэффективность эстроген–содержащих препаратов в формах, предназначенных для вагинального использования, а также временная связь с нарушениями углеводного обмена. У 50% женщин с СД 1 типа в период постменопаузы на фоне атрофических изменений со стороны урогенитального тракта и плохой компенсации основного заболевания развивается рецидивирующий эрозивный вульвит, требующий более длительного лечения.
Остеопороз выявляется у 93% пациенток с СД 1 типа, и в его основе лежат патогенетические механизмы, присущие данному заболеванию. Во–первых, это общие факторы, характерные и для здоровых женщин (физиологическое снижение эстрогенов в период менопаузы). Во–вторых, факторы, специфичные для СД 1 типа, а именно:
– раннее наступление менопаузы;
– снижение костеобразования (за счет дефицита инсулина и ИПФР);
– повышение резорбции костной ткани (за счет вторичного гиперпаратиреоза), снижение кальцитонина, повышение активности остеобластов;
– недостаток кальция (Ca²⁺) за счет: диабетической энтеропатии, снижения функции почек, увеличения уровня ПТГ, уменьшения количества рецепторов к витамину Д, снижения мышечной силы.
Дополнительным фактором в развитии остеопороза у женщин, больных СД 1 типа, является отсутствие пика костной массы к 20–летнему возрасту, возникающего как следствие нарушенной овариально–менструальной функции у 90% девушек, заболевших данным заболеванием в детском возрасте.
Кроме того, у женщин с СД 1 типа, достигших возрастного рубежа 35–45 лет, в 80–90% случаев выявляются поздние осложнения основного заболевания различной степени выраженности – диабетическая ретинопатия, нефропатия, полинейропатия и др.
Стратегия гормональной заместительной терапии у женщин с сахарным диабетом
При планировании и проведении ГЗТ у пациенток с СД 1 и 2 типа в период пери – и постменопаузы (в отличие от их здоровых сверстниц) выявляется ряд особенностей, обусловленных, во–первых, особенностями данного заболевания, а во–вторых, влиянием на углеводный обмен вводимых извне половых стероидов.
Необходимо отметить, что вопрос о планировании и проведении ГЗТ у пациенток с СД решается совместно гинекологом и эндокринологом, с привлечением в случае необходимости врачей других специальностей.
Естественно, что назначение эстрогенов, как у здоровых женщин, так и женщин с СД в период пери– и постменопаузы, является патогенетически обоснованным. Предположения о том, что эстрогены обладают гипергликемизирующим эффектом, зависящим от их дозы и длительности применения у пациенток с СД, не нашли должного подтверждения. Пероральное использование 17–b-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен даже при использовании в долгосрочном режиме (а для пациенток с СД – это более 2–х лет).
Однако в результате анализа влияния прогестагенов на метаболизм глюкозы и инсулина было выявлено, что для пациенток с нарушениями углеводного обмена их подбор является наиболее важным. По данным отечественных и зарубежных исследователей, такие прогестагены, как дидрогестерон и норэтистерона ацетат, признаны нейтральными, в то время как левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. Кроме того, при комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать влияние, аналогичное таковому при монотерапии, однако выявляется ряд новых особенностей. По данным наших исследований, у 568 женщин с СД 2 типа в течение 3,5 лет (2000 г.) сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами явилось нейтральным по отношению к показателям углеводного обмена, но лишь при использовании не более 12–18 месяцев. В противоположность этому, комбинация левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами привели к ухудшению толерантности к углеводам. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ГЗТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно правильный подбор препарата.
В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, но для правильного их использования у женщин с СД необходимо учитывать показания и противопоказания в каждом конкретном случае. Во–первых, при подборе ГЗТ женщинам, больным сахарным диабетом, необходимо определить цель назначения данной терапии. Так, если вопрос стоит о коррекции вазомоторных и эмоционально–психических проявлений климактерического синдрома, то обычно ГЗТ назначается в краткосрочном режиме (3–6 мес.). При этом возможно использовать любые компоненты (эстрогеновые и прогестагеновые), входящие в состав препарата. В случае планирования долгосрочной терапии половыми стероидами (для женщин с СД это более 2–х лет) важен подбор именно прогестагенового компонента, входящего в состав препарата.
Использование ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в период пери– и пременопаузы
Для женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, в период пери – и пременопаузы препаратами выбора являются «Фемостон», «Трисеквенс», «Ливиал». Препарат «Трисеквенс» не ухудшает показатели углеводного и жирового обменов, нивелирует ранние и средне–временные проявления климактерического синдрома и улучшает качество жизни пациенток с СД. Однако входящий в его состав прогестаген – норэтистерона ацетат ухудшает инсулинорезистентность через 12–18 месяцев его использования, поэтому у женщин с СД 2 типа, находящихся на пероральной сахаропонижающей терапии, он используется в краткосрочном режиме. Что касается пациенток с СД 1 типа, то наличие заместительной терапии препаратами инсулина расширяет возможности для проведения ГЗТ в долгосрочном режиме. Однако необходимо помнить, что в дни приема прогестагенового компонента возможно как увеличение, так и уменьшение дозы базисных инсулинов на 2–6 ЕД в сутки (Григорян О.Р, 2000 г.).
Препарат Фемостон является комбинированным двухфазным препаратом, содержащим в качестве гестагенного составляющего дидрогестерон, а в качестве эстрогенового компонента – микронизированный 17–b-эстрадиол. Упаковка содержит 14 таблеток, содержащих 2 мг 17–b-эстрадиола и 14 таблеток – 2 мг 17–b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.
Препарат Дюфастон (дидрогестерон) выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений. Прием этого препарата не ухудшает чувствительность тканей к инсулину. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).
Уникальность препарата Фемостон объясняется микронизированной формой 17–b-эстрадиола, который быстро всасывается в желудочно–кишечном тракте, что не приводит к резким колебаниям его уровней в плазме крови. Кроме того, прогестагенный компонент дидрогестерон (Дюфастон) полностью лишен андрогенной активности и надежно защищает эндометрий. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины. Поэтому его использование для пациенток с СД 1 и 2 типа в период перименопаузы является более предпочтительным.
Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту развития сердечно–сосудистых заболеваний. Фемостон оказывает антирезорбтивный эффект на костную ткань.
Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом и гипертриглицеридемией составляют группу риска развития ИБС. Назначение алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17–b-эстрадиол подобного влияния не оказывает. Кроме того, эффект эстрогенов на липидный спектр крови связан и со способом их введения: при чрескожном применении, когда отсутствует прохождение препарата через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении. Поэтому у женщин, больных СД 2 типа в сочетании с избыточной массой тела, гипертриглицеридемией и нарушением функции печени, необходимо использовать чрескожные или вагинальные пути введения половых стероидов.
Использование ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в период постменопаузы
В настоящее время накоплен большой опыт использования ГЗТ в лечении климактерического синдрома у женщин, больных СД 1 и 2 типа в период постменопаузы. Препарат «Клиогест» рекомендуется использовать у женщин с СД 2 типа не более 12–18 месяцев, так как входящий в их состав прогестаген – норэтистерона ацетат при использовании в долгосрочном режиме ухудшает показатели углеводного обмена. Особенностью данного препарата является отсутствие его влияния на молочные железы и положительное действие на минеральную плотность костной ткани. Применение препарата «Фемостон» у женщин с СД 2 типа в фазе постменопаузы и у пациенток с СД 1 типа в течение 12 месяцев приводит к уменьшению общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (табл. 1).

Увеличение ХС ЛПВП при применении «Фемостона» более выражено, чем у «Ливиала» (составляет в среднем 12% для «Фемостона» и 9% для «Ливиала»), но менее выражено, чем у пациенток без диабета. Необходимо помнить, что СД 2 типа сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза. Это проявляется в повышении адгезии и агрегации тромбоцитов с увеличением содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, в дисбалансе комплекса тромбин – антитромбин, в увеличении концентрации в плазме ингибитора активатора плазминогена–1, что может способствовать тромбообразованию. Проведение ГЗТ с правильно подобранными компонентами в течение 3–6 месяцев и более улучшает показатели фибринолиза у данной категории женщин.
В период постменопаузы при использовании монофазных препаратов у пациенток с СД 1 типа необходимо с самого начала терапии увеличить дозу базальных инсулинов в среднем на 2–4 ЕД/сутки. Однако, по данным наших исследований, лишь 30% больных нуждаются в подобной коррекции инсулинотерапии.
При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом в фазе постменопаузы, целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг) и свечей (0,5 мг). Таким препаратом является «Овестин».
«Овестин» (активное вещество – эстриол) выпускается в различных формах: таблетки, мазь, вагинальные суппозитории. Он не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений климактерического синдрома. Однако при его длительном (более 6–ти месяцев) использовании в виде вагинальных суппозиториев у 60–70% женщин, больных СД и находящихся в стадии декомпенсации основного заболевания, при цитологическом исследовании флоры влагалища, уретры и цервикального канала выявлялись дрожжеподобные грибы рода Candida с соответствующими клиническими проявлениями.
Как правило, у женщин с СД 1 типа ГЗТ проводится в краткосрочном режиме (не более 6–ти месяцев) и лишь с целью купирования ранних и средневременных проявлений климактерического синдрома. Однако при решении врача и пациентки о долгосрочном режиме использования ГЗТ препаратом выбора для данной категории больных является Фемостон.
Помимо общепринятых, необходимыми исследованиями перед началом ГЗТ у женщин, больных сахарным диабетом, являются:
– изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ГЗТ,
– измерение АД, ИМТ,
– оценка уровней липидного профиля,
– оценка факторов коагуляции,
– измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c%),
– исследование показателей гликемического профиля,
– консультации окулиста, невропатолога, нефролога.
У женщин, больных сахарным диабетом в сочетании с какими–либо гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз, кистозно–фиброзная мастопатия и др.), правила по использованию ГЗТ такие же, как и для их здоровых сверстниц.
У женщин, которым проводится гормонотерапия, необходимо проводить:
– контроль АД каждые три месяца;
– проведение один раз в год УЗИ органов малого таза и маммографии;
– определение уровня гликированного гемоглобина (1 раз в 3 месяца), регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ;
– консультации эндокринолога и офтальмолога. Целесообразны также лекции и групповые беседы о безопасности и эффективности проводимой ЗГТ.
Помимо общепринятых, противопоказаниями к проведению ГЗТ у женщин с сахарным диабетом являются:
– декомпенсация сахарного диабета и/или отсутствие навыков самоконтроля.
– выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета: диабетическая ретинопатия III степени (пролиферативная); диабетическая нефропатия (на стадии протеинурии, ХПН).
– наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения.
На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA_1c%), индекса массы тела (ИМТ) при проведении ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в сочетании с избыточной массой тела оказывают влияние следующие терапевтические подходы:
– проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД 2 типа, необходимости уменьшения в пищевом рационе жиров животного происхождения, контроля гликемии (обязательной дозированной физической нагрузке);
– снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.
Необходимо помнить, что выбор режима гормональной заместительной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а ее проведение в долгосрочном режиме показано женщинам в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания под тщательным наблюдением как гинеколога, так и эндокринолога. Исходя из вышеизложенного, правильно подобранная ГЗТ у женщин с сахарным диабетом в период пери– и постменопаузы является эффективным и безопасным методом профилактики и лечения проявлений климактерического синдрома как с медицинской, так и с социальной точки зрения.
Литература:
1. Анциферов М.Б. Исследование UKPDS и его значение в лечении сахарного диабета II типа. Сахарный диабет 1999; 4: 23–27.
2. Дедов И.И., Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом 2 типа в климактерии: Практическое руководство. М: Центркнига 1999.
3. Мельниченко Г. А., Беркетова Т.Ю., Блошанская С. И., и др. Эстриол как средство профилактики и лечения урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом//Тезисы докладов 1 Российского Диабетологического Конгресса. – Москва,1998.–с.214.
4. Сметник В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии // Пробл.репродукции.–1996.–№3.–С.32–37.
5. Старкова Н.Т., Попков С.А., Верткин М.А. Опыт применения препарата «ДИВИНА» у больных климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа// Методологические и социальные проьлемы медицины и биологии:Сб.науч.тр.–М.,1995.–Вып.2–С.128–129.
6. Reaven G.M., Raeven E.P. Age, glucose intolerance, and non–insulin–dependant diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 286–290.
7. Reaven G.M. (Banting) Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–1607.
8. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. Humana Press 1999.
9. Shimokata H., Tobin J.D., Mutter D. C. etal. Studies in the distribution of body fat: 1. effects of age, sex and obesity. J Ge–rontol 1989; 44: 66–73.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

15.12.2004