Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей: выбор оптимального антибактериального препарата

Профессор С.В. Яковлев
ММА имени И.М. Сеченова

Инфекционные заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, относятся к наиболее частым заболеваниям человека. Большая часть этих инфекций встречается в амбулаторной практике, то есть относится к внебольничным. Они имеют важное значение не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, так как характеризуются высокой частотой как у детей, так и взрослых, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации и возникновения хронических воспалительных заболеваний. Кроме того, наибольшая частота назначаемых антибиотиков приходится на амбулаторную практику, и в этой связи необходимо учитывать их влияние на экологию и эпидемиологию микробной резистентности. Хотя проблемы резистентности микроорганизмов ранее обычно обсуждали в аспекте госпитальных инфекций, тенденции 90-х годов прошлого столетия заставили обратить внимание на проблему резистентности в популяции, как на результат широкого, иногда чрезмерного использования антибактериальных препаратов. Примером может служить глобальный рост резистентности S. pneumoniae к пенициллину, макролидам и многим антибиотикам других групп, пиогенного стрептококка - к макролидам, гемофильной палочки - к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу (табл. 1).

Указанные тенденции заставляют, с одной стороны, пересмотреть программы антибактериальной терапии внебольничных инфекций, с другой стороны, постараться глобально ограничить назначение антибиотиков, по крайней мере в тех ситуациях, когда они не жизненно необходимы или не показаны (например, при остром бронхите, ларинго-трахеите, острых респираторных вирусных инфекциях). Также важной задачей является рационализация выбора антибиотиков при внебольничных инфекциях, так как это ведет к уменьшению частоты назначения этих препаратов, более полному клиническому и бактериологическому излечению больного, и в конечном итоге - к ограничению роста резистентности в популяции. Поэтому в настоящее время рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных о клинической эффективности антибиотика, но и учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препарата вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения. Понятно, что с учетом всех перечисленных факторов, стоимость антибиотика должна учитываться в последнюю очередь.
В настоящей работе будут представлены современные рекомендации по выбору антибиотиков при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей.
Инфекции нижних дыхательных путей относятся к частым инфекционным заболеваниям человека.
Этиология внебольничных респираторных инфекций обычно обусловлена нормальной микрофлорой верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние дыхательные пути вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии и бронхита) являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенное значение в этиологии имеют атипичные возбудители - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila.
Streptococcus pneumoniae - самый частый возбудитель внебольничной пневмонии (30-50% случаев) у лиц всех возрастных групп и второй по частоте возбудитель обострения хронического бронхита. Наиболее важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину превышает 50%.
Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований, в Москве и некоторых других городах страны частота устойчивых штаммов пневмококка составляет около 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью - 10-20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией b-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке - пенициллинсвязывающих белков. Анализ некоторых публикаций позволяет сделать вывод, что даже в случае выделения устойчивых штаммов пневмококка аминопенициллины сохраняют клиническую эффективность при инфекциях нижних дыхательных путей.
Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. Устойчивость к парентеральным цефалоспоринам III поколения регистрируется в последние годы (в пределах 2-3%), однако практического значения это не имеет, и препараты до сих пор остаются одними из самых надежных средств при пневмококковой пневмонии. Устойчивость пневмококков к цефалоспоринам IV поколения и карбапенемам не отмечена.
В отношении устойчивых штаммов пневмококков клиническая и бактериологическая эффективность макролидных антибиотиков (в отличие от пенициллинов) заметно снижается. На модели острого среднего отита было показано, что эффективность азитромицина снижается почти в три раза при выделении штаммов пневмококка, устойчивых к эритромицину. Следует отметить, что новые макролиды с пролонгированной фармакокинетикой (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) не имеют преимуществ по сравнению с эритромицином в отношении эритромициноустойчивых пневмококков. Некоторая часть эритромициноустойчивых штаммов S. pneumoniae может сохранять чувствительность к 16-членным макролидам (спирамицину и мидекамицину), однако клиническое значение этих различий не изучено.
Учитывая клинически значимый рост устойчивости пневмококков к макролидам, значение этих антибиотиков при респираторных инфекциях снижается в последние годы.
Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой природной активностью (риск клинического и бак териологического неуспеха лечения), в последние годы отмечено увеличение частоты резистентных штаммов. Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются более высокой природной активностью против пневмококков, клинически значимой резистентности в настоящее время нет. С позиций фармакодинамики наиболее оптимальным фторхинолоном в отношении пневмококка является моксифлоксацин, который в терапевтических концентрациях надежно обеспечивает эрадикацию возбудителя из очага инфекции и не способствует селекции устойчивых штаммов. Левофлоксацин несколько уступает моксифлоксацину по уровню антипневмококковой активности.
Haemophilus influenzae - ведущий возбудитель обострения хронического бронхита и второй по частоте возбудитель пневмонии (10-20%), особенно у курильщиков. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины (амоксициллин), амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H. influenzae связан с продукцией b-лактамаз, гидролизующих природные пеницилины и аминопенициллины.
Moraxella catarrhalis - этиологическая значимость этого микроорганизма при респираторных инфекциях уступает двум первым возбудителям, и особых проблем с лечением этих инфекций обычно не возникает. Так как большинство штаммов продуцирует b-лактамазы, незащищенные пенициллины (бензилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) не активны. В то же время высокую природную активность и стабильную клиническую эффективность проявляют защищенные пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны и макролиды.
Staphylococcus aureus - нечастый возбудитель пневмонии и бронхита (около 5%), однако его значение возрастает у пожилых, наркоманов, алкоголиков, после перенесенного гриппа; препаратами выбора при стафилококковых пневмониях являются пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин - парентерально, клоксациллин - внутрь), также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины I-II поколений (цефазолин, цефадроксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил), фторхинолоны.
Klebsiella pneumoniae - редкий возбудитель внебольничной пневмонии и бронхита (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III-IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны.
Определенное значение в этиологии внебольничной пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующиеся особыми биологическими свойствами - Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Реальный вклад этих микроорганизмов в этиологическую структуру внебольничной пневмонии определить сложно из-за отсутствия адекватных диагностических методов, однако, по данным крупных эпидемиологическим исследований, на их долю приходится от 8 до 20% случаев заболевания. Наибольшей природной активностью обладают макролиды и тетрациклины, несколько менее активны ранние фторхинолоны; новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются высокой активностью.
В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (амоксициллин), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин), фторхинолоны II поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин). Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако следует критически подходить к оценке их недостатков и ограничений, связанных с их применением.
Аминопенициллины (амоксициллин) характеризуются высокой природной активностью в отношении S. pneumoniae, однако возрастающая проблема пенициллин-резистентных пневмококков отмечена выше. Имеются данные, что амоксициллин в высоких дозах (2-3 г в сутки) пока сохраняет клиническую эффективность в отношении штаммов пневмококка с промежуточной чувствительностью, а также в отношении устойчивых штаммов.
Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей, причем в большинстве отечественных и зарубежных клинических рекомендаций по лечению внебольничной пневмонии в амбулаторной практике амоксициллин позиционируется, как средство выбора. Амоксициллин неэффективен при инфекциях дыхательных путей, вызванных S. aureus, K. pneumoniae и атипичными микроорганизмами.
Амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил включены в большинство международных и отечественных стандартов лечения внебольничной пневмонии и бронхита ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков. С фармакодинамических позиций цефуроксим аксетил существенно уступает амоксициллин/клавуланату в отношении S. pneumoniae. Амоксициллин/клавуланат в настоящее время рассматривается, как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций.
Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазмы, хламидий, и низкую - в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам, отмеченная во всех регионах мира, в том числе и в нашей стране. Резистентность пневмококков обычно ассоциируется с неуспехом терапии макролидами. В последние годы значение макролидов при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита пересматривается. По всей видимости, эти препараты могут быть рекомендованы только в случае нетяжелой пневмонии при подозрении на атипичную этиологию. При других респираторных инфекциях макролиды рассматриваются, как альтернативные средства при непереносимости b-лактамных антибиотиков.
Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Эти препараты проявляют природную активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) при внебольничных респираторных инфекциях было ограниченным из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя - S. pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококков составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии.
Определенные перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением в последние годы препаратов нового поколения фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S. pneumoniae. Препараты нового поколения фторхинолонов по активности в отношении грамотрицательных бактерий не уступают ранним фторхинолонам. Исключение составляет Pseudomonas aeruginosa. Наиболее высокой активностью против P. aeruginosa обладает ципрофлоксацин: МПК₉₀ составляет 0,5-2 мг/л, у новых фторхинолонов активность ниже (значения МПК₉₀ для левофлоксацина и моксифлоксацина составляют 4-32 мг/л). Препараты нового поколения фторхинолонов проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий - наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина - в 4-16 раз. Важно, что новые фторхинолоны сохраняют активность в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ранним фторхинолонам.
Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ранние фторхинолоны - умеренной, а новые - высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина).
Ко-тримоксазол характеризуется высокой природной активностью против основных возбудителей респираторных инфекций, однако уровень резистентности некоторых из них (S. pneumoniae, H. influenzae) достаточно высокий, что не позволяет более рекомендовать эти препараты при инфекциях дыхательных путей. Кроме того, следует учитывать риск возникновения жизнеопасных осложнений на фоне применения ко-тримоксазола.
Тетрациклины также не являются оптимальными средствами при внебольничных респираторных инфекциях из-за высокого уровня резистентности S. pneumoniae; их назначение следует ограничить только случаями инфекций нижних дыхательных путей, вызванных хламидиями или микоплазмой. В то же время доксициклин до сих пор рекомендуется для лечения внебольничной пневмонии в амбулаторной практике у взрослых из-за невысокой стоимости и отсутствия убедительных данных о снижении его клинической эффективности.
Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибиотиков, практикующееся в современной амбулаторной практике при внебольничных респираторных инфекциях, должно быть полностью исключено. К таким препаратам относятся:
- гентамицин (не активен против S. pneumoniae, токсичен);
- ампиокс (нерациональная комбинация антибиотиков, дозы входящих в его состав ампициллина и оксициллина намного ниже терапевтических);
- пероральные цефалоспорины I поколения (цефалек син, цефадроксил - не активны против H. influenzae, низкая активность против S. pneumoniae);
- пероральные цефалоспорины III поколения (прежде всего, цефтибутен из-за низкой антипневмококковой активности).
Современные рекомендации по выбору антибиотиков при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей представлены в таблице 2.

При инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике иногда встречаются клинические ситуации, требующие особых подходов к выбору антибиотика. Хотя эти ситуации не часты, ошибки в назначении антибактериальной терапии могут сопровождаться фатальными последствиями. Различия в выборе антибиотиков в этих случаях объясняются превалированием в этиологии не совсем типичных для данных инфекций возбудителей (табл. 3).

Однозначных взглядов на продолжительность лечения антибактериальными препаратами внебольничных респираторных инфекций нет. Однако современные рекомендации по длительности применения антибактериальных препаратов при этих инфекциях базируются на данных контролируемых клинических исследований. Эти рекомендации могут быть резюмированы так:
1. Внебольничная пневмония:
а) критерием прекращения антибиотикотерапии являются:
- 3-4 дня нормальной температуры тела (менее 37,5°С);
- отсутствие интоксикации;
- отсутствие лейкоцитоза;
- положительная динамика основных симптомов заболевания;
б) при таком подходе продолжительность антибактериальной терапии пневмонии обычно составляет 5-7 дней, реже - до 10 дней;
в) при установленной стафилококковой этиологии пневмонии продолжительность антибактериальной терапии должна быть увеличена до 10-14 дней.
2. Обострение хронического бронхита:
рекомендованная длительность антибактериальной терапии составляет 7-10 дней.
Следует подчеркнуть, что при внебольничной пневмонии не являются показанием для смены антибиотика или продолжения антибиотикотерапии следующие ситуации:
- сохранение субфебрильной температуры (37,0-37,5°С) при отсутствии других признаков бактериального воспаления;
- сохранение остаточных изменений (инфильтрация, усиление легочного рисунка) на рентгенограмме;
- сохранение сухого кашля или выделение негнойной мокроты;
- сохранение хрипов при аускультации;
- увеличенная СОЭ;
- сохраняющаяся слабость, потливость.
Это объясняется тем, что собственно небактериальная воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клинико-рентгенологическими признаками, регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии. Кроме того, некоторые клинические симптомы после перенесенной пневмонии (субфебрилитет, слабость, потливость, снижение работоспособности) обычно обусловлена вегетативной дисфункцией (постинфекционная астения) и могут сохраняться в течение нескольких недель.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

20.01.2004