Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Применение анальгетиков при лечении боли у детей

Редактор Элэстер Дж. Дж. Вуд, Чарльз Верде, Иавиль ф. Сетна
Детская больница, г. Бостон, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, США
N Engl J Med, Vol. 347, No. 14, October 3, 2002.
Лечение боли и страданий должно являться приоритетом для всех клиницистов. В обзорах прошлых лет [1] опубликованы данные, согласно которым обезболивание у детей, начиная с грудного возраста, далеко от совершенства. Проверки в 1970-х и 1980-х гг. [2] показали, что вероятность проведения послеоперационной анальгезии детям, в том числе и грудным, меньше соответствующего показателя у взрослых. В тот период некоторых новорожденных оперировали под минимальным обезболиванием [З], хотя такая практика и подвергалась критике [4].
Исследования, проведенные в последние 15 лет показывают, что новорожденным, грудным детям и детям последующих возрастных групп можно проводить безопасную анальгезию и анестезию, если соблюдать возрастные поправки в методиках и дозах. Хотя в настоящем обзоре основное внимание уделяется лекарственному лечению боли, но следует помнить, что несколько нефармакологических методик, в том числе, гипноз и особые когнитивные бихейвориальные подходы показали хорошую эффективность у детей с острой или хронической болью [5, б]. Если перестроить внутрибольничную среду так, что она больше не будет пугающей для ребенка, то, естественно, ослабнут тревога и страх, которые, сами по себе, бывают способны утяжелить боль [7]. Впрочем, наличие нефармакологических подходов не должно быть причиной отказа от подбора анальгетиков.
Развитие ноцицепции
В литературе уже освещались недавние исследования по нейробиологии боли на разных этапах филогенетического развития [8]. Эти исследования показывают, что для детей, родившихся после 26-ой недели гестации, характерна довольно высокая зрелость периферических, спинальных и супраспи-нальных афферентных путей передачи болевых импульсов [9], и такие дети уже реагируют на повреждение тканей специфическим поведением, а также вегетативными, гормональными и метаболическими сдвигами, указывающими на стресс или дист-ресс [10], причем у них нисходящие тормозящие пути развиваются позже, чем афферентные пути возбуждения [II].
В нескольких работах [12, 13] изучался вопрос, имеет ли боль у новорожденных какие-либо долговременные поведенческие последствия, если оставить ее без лечения? Новорожденные, которые подвергались обрезанию без анестезии давали более сильную реакцию дистресса при обычной иммунизации в возрасте 4 и 6 месяцев, по сравнению со сверстниками, не подвергшимися обрезанию или перенесшими обрезание под прикрытием местного
анестетика [13]. Эти наблюдения представляют несомненный интерес, впрочем, интерпретировать их следует осторожно, ведь нужны подтверждающие работы, а также более длительные контролируемые исследования. Среди детей с недавно выявленным раком, которые не получили достаточного обезболивания при первом взятии костного мозга или при первой люмбальной пункции, дают в дальнейшем более выраженный дистресс на подобные мероприятия, чем дети, у которых при первой процедуре применялся сильный опиоид (оральный трансму-козный цитрат фентанила) [14].
Учёт аспектов развития при оценке и лечении боли
Дети в возрасте 8 лет и старше могут использоваться теми же визуально-аналоговые шкалами для оценки силы боли, что и взрослые, - такая шкала наносится на линейку, которую следует располагать горизонтально. Для детей от 3 до 8 лет при самооценке силы боли можно пользоваться либо мимическими шкалами (лица на фотографиях [15] или рисунках [16-18] выстроены в ряд, в котором постепенно усиливается мимика дистресса) или шкалы с цветовой аналогией (линейки с нарастающей яркостью красного цвета, обозначающего силу боли) [19]. Сообщалось о высокой степени сходства по параметрам силы боли, полученным с применением шкалы фотографических портретов и шкалы цветовой аналогии у детей в возрасте от 3 до 7 лет после операции [20].
Использование шкал наблюдения за поведением ребенка является основным методом оценки боли у новорожденных, грудных детей и у детей в возрасте от 1 до 4-х лет, а также у детей с нарушениями развития [21]. В таких шкалах боль оценивается по выражению лица [22], двигательным реакциям со стороны конечностей и туловища, вербальным реакциям или по сочетанию поведенческих и вегетативных изменений [23]. В некоторых подобных методиках термин "дистресс" отражает не только боль, но и страх, а также тревогу [24]. Поведенческие шкалы могут преуменьшить интенсивность продолжительных болей, если сравнивать их результаты с методиками самооценки [20].
Во время проведения хирургических операций и в условиях интенсивной терапии целесообразно документировать физиологические реакции на боль, хотя эти реакции могут быть неспецифичными. Например, тахикардия может вызываться не только болью, но и гиповолемией или гипоксемией. Следовательно, трудно бывает оценить силу боли у новорожденных, грудных детей и у детей в возрасте от 1 до 4-х лет, а также у детей со значительными нарушениями развития. Если клиническая картина не позволяет сделать определенных выводов, следует прибегнуть к применению мер, нивелирующих стресс, к которым относятся создание комфорта, питание и анальгезия, при этом по эффекту можно судить о причине дистресса.
Общие аспекты фармакологии разных периодов детства
По мере развития организма, происходят изменения фармакокинетики и фармакодинамики. Тенденции развития некоторых физиологических параметров в различные возрастные периоды суммированы в табл. 1. Многие из этих тенденций определяются тем, что различные печеночные системы, ответственные за метаболизм разных лекарств, созревают с разной скоростью [25].
Таблица 1. Физиологические особенности разных возрастов, имеющие отношение к действию обезболивающих препаратов.
Физиологическая система Особенности разных возрастов Клиническое значение
Различные среды организма Новорожденные: относительно мало жировой клетчатки и мышц; довольно много воды; повышенный объем распределения для водорастворимых лекарств Повышенная длительность действия некоторых водорастворимых лекарств; увеличение интервала между дозами
Связывание с белками плазмы Новорожденные: пониженные концентрации альбумина и альфа1 -кислого гликопротеина Повышенная концентрация в несвязанной форме тех препаратов, для которых характерна высокая связываемость с белками, - повышена вероятность передозировки и токсических эффектов
Системы печеночных ферментов, метаболизирующих лекарства Новорожденные и грудные дети: незрелость печеночных ферментов - подтипов цитохрома Р-450 и глюкоронил-трансфераз. У детей 2-6 лет - повышенная масса печени Новорожденные и грудные дети: уменьшенный метаболический клиренс, - необходим сниженный темп инфузий и повышенные интервалы между дозами
Почечная фильтрация и экскреция лекарств и их метаболитов Новорожденные и грудные дети: пониженная скорость гломерулярной фильтрации Новорожденные и грудные дети: накопление лекарств или активных метаболитов, выводимых почками, - необходим сниженный темп инфузий и повышенные интервалы между дозами
Скорость метаболизма, потребление кислорода и функция дыхания Новорожденные и грудные дети: повышенное потребление кислорода; повышенное отношение потребления кислорода к функциональной остаточной емкости; мало волокон диафрагмы 2-го типа (устойчивых к усталости); уменьшенный калибр дыхательных путей; повышено сопротивление дыханию; уменьшен контроль за мышцами глотки и языка; уменьшена ригидность гортани и верхних отделов трахеи; сниженное вентиляционное реагирование на кислород и СОз; функциональная остаточная емкость близка к объему закрытия альвеол Новорожденные и грудные дети: задержки дыхания и апноэ быстрее приводят к гипоксемии; быстрее наступает и быстрее прекращается эффект ингаляционных средств наркоза; повышен риск ателектаза и дыхательной недостаточности, если болезнь или операция налагают дополнительную нагрузку на систему дыхания; повышен риск гиповентиляции, так как совместно проявляются слабость вентиляционных рефлексов и слабость реакций на опиоиды и седативные препараты
* Подразумевается, что физиологические параметры у детей здесь характеризуются относительно параметров физиологических функций взрослых (на единицу веса) и обозначаются, например, как "пониженные" или "повышенные". Дозы (на кг веса тела) или темп инфузий (мг/кг/час) у детей сравниваются с таковыми у взрослых и также обозначаются как "пониженные" или "повышенные".
У новорожденных отмечается довольно низкий клиренс (на единицу веса тела) многих лекарственных веществ, по сравнению с детьми последующих возрастных групп и взрослыми, и главная причина такого различия состоит в неполной зрелости печеночных ферментных систем на момент рождения. Наоборот, по сравнению со взрослыми, дети в возрасте 2-6 лет имеют больший клиренс (нормализованный по весу) многих лекарств. Более высокая продуктивность метаболизма с участием цитохрома Р-450 у этих детей, по сравнению со взрослыми, объясняется, в основном, большей массой печени на килограмм веса у детей, а не большей катализирующей способностью самого фермента [26]. Повышенные показатели клиренса у детей 2-6 лет, по сравнению со взрослыми, могут означать, что у де
тей должен быть укороченный интервал между дозами лекарства. Например, лекарственная форма морфина с постепенным его высвобождением, которая взрослым дается 2 раза в день, у детей должна назначаться три раза в день [27].
Генетическая вариабельность метаболизма у разных людей может усиливать или уменьшать аналь-гетические эффекты лекарств. Например, генетически обусловленное отсутствие подтипа 2D6 цито-хрома Р-450 (а именно этот подтип превращает кодеин в морфин) может привести к неэффективности кодеина как анальгетика [28].
В первые недели жизни усиливаются почечный кровоток, гломерулярная фильтрация и тубулярная секреция, а в возрасте 8-12 месяцев эти показатели достигают уровня, наблюдаемого у взрослых. Клиренс лекарств через почки может быть особенно низок у недоношенных сразу после рождения [29].
С возрастом меняется построение тела. Доля веса тела, приходящаяся на воду, больше у новорожденных, чем у детей последующих возрастных групп. У новорожденных более значительную долю массы тела составляют ткани с высоким уровнем перфузии, в том числе, головной мозг, сердце и другие внутренние органы, и сравнительно небольшая доля представлена мышцами и жировой клетчаткой. У новорожденных довольно низка концентрация плазменных белков, связывающихся с лекарствами, к числу этих белков относятся 04 -кислый гликопротеин и альбумин. Что касается лекарств, имеющих высокую связываемость с белками, низкая концентрация белков в плазме у новорожденных может приводить к увеличению фракции свободного (несвязанного) лекарства, и, следственно, к усилению как полезного действия, так и токсичности препарата.
Возрастные изменения содержания липидов в головном мозге и связываемости лекарств с белками могут влиять на распределение лекарств по организму, в частности, - на показатели содержания препарата в спинномозговой жидкости и в головном мозге относительно концентрации в крови, что не зависит от изменений проницаемости гематоэнцефалического барьера. Проникновение лекарства в центральную нервную систему определяется не только пассивной диффузией, но и работой специфичных веществ-переносчиков, которые могут либо не пропустить вещество, либо обеспечить его вход в мозг. К этим переносчикам относятся Р-гликопротеины [30].
На детей приходится довольно малая доля рынка фармацевтических компаний, ведь эти компании долгое время неохотно проводили клинические исследования в сфере педиатрии [31]. Естественно, что педиатрические исследования необходимы для определения реакции детей на лекарства и выявления токсических эффектов, зависящих от возраста. В последние 7 лет была принята серия федеральных законов и рекомендаций, которые поощряют клинические испытания у детей, и, наконец, в 2000 г. вышло "окончательное постановление", которое действует на момент написания настоящей статьи. Испытания среди детей обязательны для любого лекарства, которое расценивается Управлением по лекарствам и продуктам питания США как потенциально клинически полезное для достаточно большого числа новорожденных, грудных и детей старше 1 года, а также подростков.
Большинство лекарств выпускается в формах, предназначенных для применения среди взрослых, и расчет их доз или разведении в педиатрической практике может привести к ошибкам. К распространенным ошибкам в расчете доз для педиатрии [32] относятся случаи, когда путают миллиграммы и микрограммы, неправильно понимают десятичные доли, принимают дневную дозу за разовую (например, предписана доза 100 мг на килограмм в день, разделенная на дозы, следующие с 6-часовым интервалом, а вместо этого каждые 6 часов дают дозу 100 мг на килограмм).
Парацетамол, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты
В педиатрии применение аспирина начало сокращаться в 1970-е годы, после сообщений о том, что он имеет отношение к развитию гепатогенной энцефалопатии Рея [33]. Аспирин остается в практике, как препарат, эффективный при ревматологических нарушениях, а также как препарат, ингибирующий адгезию тромбоцитов. При сравнении аспирина и ибупрофена при артрите у детей обнаружено, что оба препарата одинаково эффективны, но предписания по приему ибупрофена соблюдались
более дисциплинированно, и у него отмечалось меньше побочных эффектов [34]. Аспирин рекомендуется применять в дозе 10-15 мг/кг каждые 4 часа per os. Терапевтические концентрации аспирина в плазме для контроля лихорадки составляют 15-20 мг на децилитр. Рекомендации по дозировке аспирина, парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) суммированы в табл. 2.
Таблица 2. Рекомендации по пероральным дозам часто применяемых неопиоидных анальгетиков.
Препарат Доза на больного весом <60 кг,
мг/кг Доза на больного весом >60 кг,
мг Интервалы, ч Максимальная дневная доза для больных весом <60 кг, мг/кг Максимальная дневная доза для больных весом >60 кг, мг
Парацетамол 10-15 650-1000 4 100* 4000
Ибупрофен 6-10 400-600# 6 40#^ 2400#
Напроксен 5-6# 250-375# 12 24#^ 1000#
Аспирин I 10-15#§ 650-1000# 4 80#^§ 3600#
* Максимальная ежедневная доза парацетамола для грудных детей и новорожденных в настоящее время является предметом споров. Предварительные рекомендации сводятся к тому, что ежедневная доза не должна превышать 75 мг/кг для грудных детей, 60 мг/кг для доношенных новорожденных и для недоношенных, чей гестационный возраст при рождении составил более 32 недель, и 40 мг/кг для недоношенных, чей гестационный возраст при рождении был 28-32 недели. Риск гепатотоксичности может возрастать от любого из следующих факторов: лихорадка, дегидратация, патология печени, трудности с приемом внутрь;
# У отдельных детей с ревматологической патологией могут применяться более высокие дозы;
^ Рекомендации по дозированию у новорожденных и грудных детей не разработаны;
§ У детей, начиная с грудного возраста, аспирин может спровоцировать развитие синдрома Рея. Если в наличии есть другие анальгетики, аспирин должен применяться только в случаях, когда требуется его анти-тромбоцитарный и противовоспалительный эффект; этот препарат не рекомендуется в качестве рутинного анальгетика или антипиретика у новорожденных и у детей последующих возрастных групп. Рекомендации по дозировке аспирина у новорожденных не разработаны.
Парацетамол (ацетаминофен) потеснил аспирин и стал самым часто применяемым антипиретиком и легким анальгетиком у детей. Концентрации в плазме, эффективные для контроля лихорадки и для анальгезии [35] составляют 10-20 мкг/мл. Рекомендуется доза 10-15 мг/кг, применяемая каждые 4 ч. Ректальное введение характеризуется замедленным и вариабельным всасыванием, при этом разовая доза 35-45 мг/кг обычно позволяет достичь терапевтических концентраций в плазме [36], при этом клиренс удлинен. Последующие ректальные дозы должны быть меньше (например, 20 мг/кг), а интервал между дозами должен быть, по меньшей мере 6-8 ч, то есть больше, чем при приеме внутрь [36, 37]. Разовые ректальные дозы в 20 мг/кг обеспечивают нетоксичные концентрации в плазме у недоношенных новорожденных [38].
Ежедневная суммарная доза парацетамола при пероральном или ректальном применении не должна превышать 100 мг/кг в день у детей старше 1 года, 75 мг/кг у грудных детей, 60 мг/кг для новорожденных, включая недоношенных, родившихся после 32 недели, и 40 мг/кг для недоношенных новорожденных, чей гестационный возраст составлял 28-32 нед. Адекватным режимом дозирования для недоношенного новорожденного, чей гестационный возраст составил 30 нед, считается 20 мг/кг каждые 12 часов. Превышение рекомендуемых доз приводило к печеночной недостаточности как у грудных детей, так и у детей последующих возрастных групп.
НПВП широко применяются у детей. В систематических обзорах показано, что у взрослых разные НПВП мало отличаются друг от друга по обезболивающему эффекту, причем инъекционный путь введения не дает существенного преимуществ перед приемом внутрь [39]. Фармакокинетические исследования нескольких НПВП у детей продемонстрировали, что с учетом веса, у детей, по сравнению со взрослыми, клиренс и объем распределения выше, а периоды полувыведения такие же [40].
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и почек от коротких курсов ибупрофена или парацетамола у детей бывают довольно редко [41]. В некоторых исследованиях, в которых парацетамол сравнивался с НПВП, не обнаружено разницы в эффективности обезболивания [42], в то время как в других исследованиях получена лучшая анальгезия от применения НПВП [43]. НПВП могут увеличивать риск кровотечения после тонзиллектомии [44]. НПВП обеспечивают хорошую послеоперационную анальгезию, при этом дети имеют меньшую потребность в опиоидах, чем в группах контроля, в которых не давались НПВП [45].
Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2) [46] были разработаны как препараты, которые сохраняют обезболивающие и противовоспалительные эффекты НПВП, но не имеют такого риска раздражения слизистой желудка и кровотечения из него. В литературе мало работ по применению ингибиторов СОХ-2 у детей [47], в качестве примера можно привести работу по нимезулиду (nimesulide) [48], который не применяется в США. Необходимы дополнительные крупномасштабные исследования для оценки действенности, экономической эффективности и по соотношению риска и полезного эффекта препаратов данной группы.
Опиоиды
Опиоиды бывают показаны при послеоперационных болях, болях, сопровождающих серповиднок-леточную анемию, и при раковых болях. Как и у взрослых, риск наркомании (компульсивного поведения, направленного на поиск препарата) весьма низок у детей, получающих опиоиды с целью обезболивания. В последние 15 лет широко изучалось применение опиоидов у детей, начиная с грудного возраста.
Фармакокинетика опиоидов у новорожденных, грудных детей и детей старше 1 года
Клиренс некоторых опиоидов, на единицу веса, невелик у новорожденных и в первые 2-6 мес жизни достигает тех же уровней, что в зрелости [50-53]. Время полувыведения морфина при анализе по возрастным группам составило: 9 ч у недоношенных новорожденных, 6,5 ч у доношенных новорожденных и 2 ч у детей последующих возрастных групп. Активные метаболиты морфина экскретируются почками и могут накапливаться у новорожденных, так как у них почечная функция еще не созрела. Удлинение времени клиренса метаболитов морфина у новорожденных может усиливать такие эффекты морфина, как: обезболивание, подавление дыхания, и, редко, судороги. У новорожденных после операций на брюшной полости может быть нарушен клиренс фентанила [50].
Фармакодинамика опиоидов и клинические результаты у новорожденных, грудных детей и детей последующих возрастных групп
При рождении у ребенка еще не сформированы до конца рефлекторные реакции на обструкцию дыхательных путей, на гиперкапнию и на гипоксемию, эти рефлексы постепенно развиваются в течение первых 2-3 месяцев жизни как недоношенных [54], так и доношенных [55] новорожденных. У новорожденных и грудных детей с хронической патологией легких [56] рефлексы вентиляции нарушены, что может повысить у них риск подавления дыхания опиоидами. Описания отдельных клинических случаев и исследования групп больных, которым не проводилась интубация, указывают на более высокую частоту подавления дыхания при применении опиоидов среди новорожденных, по сравнению с детьми в возрасте от 6 месяцев [57-59]. Однако, инфузии морфина у интубированных новорожденных в послеоперационный период имеют результатом низкие баллы силы боли (по бихейво-риальным шкалам) и высокую стабильность гемодинамики [60].
У грудных детей в возрасте 3-6 мес, обезболивающие эффекты морфина и фентанила те же, а подавление дыхания не больше, в сравнении с соответствующими эффектами у взрослых с такими же концентрациями морфина [61, 62] и фентанила [63] в плазме. В некоторых из процитированных работ оценивался дыхательный рефлекс у детей, интубированных с помощью трубки, - следует помнить, что, если отталкиваться только от исследований интубированных грудных детей, то можно недооценить риск обструкции дыхательных путей и гипо-вентиляции среди неинтубированных детей этого возраста.
Продолженные инфузии опиоидов в постоперационный период широко применяются у детей с возраста 6 мес, при этом, как правило, отмечается хорошая эффективность и безопасность [64], что, однако, сопряжено с существенной частотой периферических побочных эффектов [65]. Стартовые дозы для продолженных инфузий морфина колеблются от 0,01 мг/кг/час у детей моложе 6 мес [66] до 0,025-0,04 мг/кг/час у детей старше 1 года. У новорожденных темпы инфузионного введения опиоидов, из расчета на единицу массы тела, должны быть ниже, и последующие дозы (также рассчитываемые по массе тела) должны быть ниже и/или вводиться через большие интервалы, чем у детей следующих возрастных групп.
Новорожденные, получающие опиоиды, должны быть подключены к электронному мониторированию, желательно - с пульсовой оксиметрией, и их нужно наблюдать в таких условиях, при которых возможно быстрое вмешательство для лечения нарушений дыхания, так как мониторинг частоты дыхания, сам по себе, может не указывать на приближающееся апноэ. Исследования не четко не установили, какой опиоид предпочтительнее для использования у новорожденных и грудных детей - морфин или фентанил [67].
Обезболивание под контролем самого ребенка
В контролируемых исследованиях детей, начиная с 6-летнего возраста, доказана безопасность и эффективность анальгезии, управляемой самим больным [68]. Тип такой анальгезии должен подбираться индивидуально. Если производится продолженная инфузия с низкой базальной дозой, а больной, при необходимости, производит добавки к ней, то это повышает уровень удовлетворения пациента, согласно данным некоторых сообщений [68], но усиливает риск эпизодической гипоксемии в ночное время, согласно другим исследованиям [69]. Мы рутинно назначаем базальные инфузий детям, страдающим раком или серповидно-клеточной анемией. При лечении под контролем пациента обычно сначала вводится болюсная доза морфина, равная 0,02 мг/кг, далее соблюдается интервал "закрытого засова" в 7 минут и не допускается превышение дозы выше 0,3 мг/кг за 4 ч. Если применяется базальная инфузия, то обычно она начинается с 0,01-0,015 мг/кг/час.
У грудных детей широко применяется «обезболивание под управлением пациента» через посредство медсестры [70], что позволяет избежать задержек в анальгезии при эпизодических болях. Многие специалисты по паллиативной медицине разрешают родителям больных нажимать при необходимости кнопку "по желанию больного" ("анальгезия, управляемая родителями"). Однако, применение этой методики для лечения послеоперационных болей является спорным, ввиду опасности как передозировки, так и недостаточного введения препарата у лиц, ранее не получавших опиоиды. Если есть показания к анальгезии под управлением больного, то мы рекомендуем спланировать обучение родителей, что должно сочетаться с обязательным тщательным наблюдением со стороны медсестринского персонала.
Меперидин - meperidine (петидин - pethidine) в низких дозах полезен для лечения послеоперационной дрожи, а также скованности, возникающей после инфузий амфотерицина, однако этот препарат не имеет особых преимуществ как анальгетик. Морфин обеспечивал более выраженное обезболивание и не был более токсичен, чем меперидин в двойном-слепом сравнительном исследовании, в котором применялась анальгезия, управляемая пациентом [71]. Меперидин может вызывать дисфорию и припадки за счет накопления его метаболита ~ нормеперидина. Клиническая полезность гидроморфона, как показывает опыт, такая же, как у морфина; по силе он примерно в 5 раз превосходит морфин у детей [72]. Фентанил обеспечивает быстро развивающуюся и короткую анальгезию, его применяют при коротких болезненных процедурах. Если фентанил вводить повторно или в виде продолженных инфузий, он проявляет себя как длительно действующий препарат [73, 74]. Ускоренное введение фентанила может привести к ригидности грудной стенки, которая в некоторых случаях редуцируется введением налоксона; в других случаях приходится прибегать к нейромышечной блокаде и к искусственной вентиляции под повышенным давлением [75J.
Имеются новые формы фентанила, которые могут оказаться полезными для отдельных групп больных. Оральный фентанил с трансмукозным всасыванием дает быстро наступающую и короткую анальгезию, что требуется при кратковременных болезненных процедурах у детей, находящихся в стационаре, при отсутствии доступа в вену [14, 76]. У взрослых анальгетический эффект от 800 мкг орального трансмукозного фентанила приблизительно соответствует эффекту от внутривенного введения 10 мг морфина [77]. Оральное трансмукозное введение фентанила эффективно, так как оно позволяет избежать первого метаболического каскада этого вещества в печени, который перерабатывает значительную часть этого препарата после его всасывания в тонком кишечнике.
Трансдермальный фентанил обеспечивает стойкий анальгетический эффект у некоторых больных, например, у детей с тяжелыми болями при раке [78]. При чрескожном введении действие фентанила наступает медленно, кроме того, отмечается вариабельность его всасывания, и он противопоказан для первичного лечения боли, если ранее опиоиды не применялись. Оральный или внутривенный мета-дон отличается таким весьма полезным качеством, как продолжительное действие [79]. Однако, ввиду его медленного и вариабельного клиренса, он требует тщательного наблюдения за больными и тит-рации для предотвращения отсроченной седации. Эликсир метадона полезен как опиоидный препарат с длительным действием у больных, неспособных целиком проглотить таблетированные опиоиды с постепенным высвобождением. Агонисты-антагонисты - такие, как пентазоцин [80] и лекарства типа бупренорфина [81], которые действуют на каппа-рецепторы, не имеют каких-либо преимуществ перед опиоидными мю-агонистами.
Эквипотенциальные таблетки полезны, когда встает вопрос о переходе с одного опиоида к другому или с одного способа введения на другой. Исследования взрослых, страдающих от раковой боли с толерантностью к опиоидам, показали, что когда один опиоид заменялся на другой, то анальгетический
эффект и подавление дыхания у нового опиоида оказывались сильнее, чем можно было ожидать исходя из коэффициентов пересчета, которые определяются по данным о людях, ранее не получавших опиоиды. Этот феномен, называемый "неполная кросс-толерантность" особенно выражен в тех случаях, когда вторым опиоидом является метадон [82], очевидно потому, что d-изомер метадона может действовать как антагонист на уровне N-метил-D-аспартатных рецепторов глутамата [83, 84].
Со слабо выраженным подавлением дыхания можно справиться повторными пробуждениями больного, к тому же больному следует рекомендовать глубокое дыхание, при этом необходимо воздержаться от очередного введения доз до тех пор, пока данный побочный эффект не кончится. В ургентных ситуациях может потребоваться искусственная вентиляция или налоксон (10-20 мкг/кг). Применение налоксона у больных с толерантностью к опиоидам таит риск реакций отмены; гемодинамические последствия могут быть особенно тяжелыми при болезнях сердца. Если ситуация не носит экстренного характера, то можно применить ступенчатое увеличение дозы налоксона (например, 2 мкг/кг каждые 30 секунд до тех пор, пока не увеличится частота дыхания и его объем), при этом удается устранить побочные эффекты опиоидов и не вызвать усиления боли и реакций отмены. При введении налоксона следует внимательно наблюдать за больным; могут понадобиться дополнительные введения.
Помимо побочного действия на дыхание, среди детей, начиная с грудного возраста [65], довольно часто отмечаются такие побочные эффекты опиоидов, как тошнота, илеус, зуд и задержка мочи, которые могут доставить ребенку дополнительные страдания. Многие побочные эффекты опиоидов могут быть облегчены лекарствами, противодействующими конкретным эффектам (к таким лекарствам относятся противорвотные препараты, облегчающие тошноту и рвоту, антигистаминные (применяемые при зуде), и слабительные при запорах).
Местные анестетики
В настоящее время местные анестетики широко применяются у детей. Они вполне приемлемы, в плане безопасности, хотя при избыточной их концентрации в плазме могут возникать судороги и угнетение сердечной деятельности. Амино-амиды (например, лидокаин и маркаин) имеют более узкие показания для лечения новорожденных и грудных детей, чем для детей последующих возрастных групп и для взрослых, [85,86]. Эти препараты должны применяться у новорожденных и грудных детей с особой осторожностью, потому что их метаболический клиренс у таких детей замедлен и, следственно, происходит накопление лекарства во время инфузий [86], кроме того, в данном возрасте отмечаются довольно высокие концентрации несвязанного анестетика за счет пониженного содержания альфа1-гликопротеина в плазме, к тому же, у детей, ещё не способных рассказать о своих жалобах, бывает трудно распознать симптомы надвигающихся токсических эффектов. Максимальные рекомендованные дозы лидокаина у новорожденных составляют 4 мг/кг без адреналина и 5 мг/кг с адреналином, а у детей старше 1 года — 5—7 мг/кг. Максимальные рекомендованные дозы маркаина, в сочетании с адреналином или без такового составляют 2 мг/кг у новорожденных и 2,5 мг/кг у детей старше одного года [85].
Топические формы анестетиков полезны для обезболивания игловых процедур. При наложении швов на раны широко применяется сочетание тетракаина с адреналином (эпинефрином) и кокаином, которое известно по сокращению "ТАК" [87]. Смеси без добавления кокаина имеют столь же выраженный эффект [88]. Существует ряд препаратов, которые обеспечивают анальгезию неповрежденной кожи и эффективны для обезболивания процедур, сопровождающихся вколами игл. К таким препаратам относятся: крем, содержащий как лидокаин, так и прилокаин (EMLA, фирма AstraZeneka) [89], и тетракаиновый гель (Ametop, фирма Smith and Nephew, препарат еще не введен в практику в Соединенных Штатах) [90]. Препарат EMLA эффективен и безопасен при обрезании новорожденных, что доказано при сравнении с плацебо [91], хотя он и менее эффективен, чем круговая блокада [92].
Широко применяется регионарное обезболивание, его отличает высокая эффективность и безопасность, в частности, у детей после наркоза и операции [93], при блокаде периферических нервов [94] и при эпидуральной анестезии [95-97]. Эпидуральная анестезия эффективна даже у новорожденных (недоношенных и доношенных) [97]. Эпидуральная анестезия у новорожденных и грудных детей требует от врачей и медсестер опыта работы в этой области, а также внимательного наблюдения, модификации методик и тщательного подбора препаратов [98].
Два новых местных анестетика - ропивакаин (ropivacaine) [99] и левобупивакаин (levobupivacaine) [100] привлекательны, так как их передозировка сопровождается меньшим риском кардиотоксического эффекта, по сравнению с новокаином [101]. Клонидин является хорошим адъювантом эпидуральной местной анестезии, так как он удлиняет и усиливает анестезию, а также меньше вызывает таких побочных эффектов, как тошнота, илеус, зуд, задержка мочи и подавление дыхания, по сравнению с опиоидами [102].
У детей, которым амбулаторно проводятся хирургические операции, при оценке силы боли часто отмечаются высокие баллы, что частично объясняется настороженностью родителей в отношении введения анальгетиков [103]. Периферические и сегментарные блокады дают удовлетворительную анальгезию, но продолжительность ее составляет обычно менее 8 часов. В таких ситуациях родителям необходимо сказать, чтобы они давали ребенку повторные дозы анальгетиков всякий раз, когда боль только начинает усиливаться.
Наркоз у новорожденных и грудных детей
За последние 30 лет общая анестезия стала гораздо безопаснее для новорожденных и грудных детей; риск остановки сердца и смерти во время наркоза у грудных детей сократилась за этот период более, чем в 20 раз [104, 105]. Даже новорожденные в самом критическом состоянии могут перенести наркоз, необходимый для длительных операций [106]. Вегетативные и гормонально-метаболические стрессовые реакции у новорожденных в значительной степени нивелируются анестезией с использованием опиодов в высоких дозах [107], эпидуральным введением местных анестетиков [108] и средствами для ингаляционного наркоза [109].
Лечение боли, возникающей при раке
Боль у детей, страдающих раком, может вызываться прогрессией опухоли, последствиями лечения, такими как мукозит, или процедурами с применением игл, в том числе, при аспирации костного мозга. При игловых процедурах бывает эффективен как фармакологический подход (топическая и ин-фильтрационная анестезия, седация с сохранением сознания и общая анестезия), так и нефармакологические методы [5] (гипноз и когнитивно-бихейвориальные программы). Оптимальное сочетание фармакологических и нефармакологических подходов должно определяться индивидуально.
У большинства детей с далеко зашедшим раком можно достичь удовлетворительного обезболивания с помощью титрования оральных доз опиоидов с проведением адекватных мероприятий против побочных эффектов [110]. Если больной не переносит приема внутрь, следует иметь в виду альтернативные пути введения опиоидов, в том числе внутривенный, пролонгированный подкожный [111] и трансдермальный [78]. Ретроспективный анализ воспоминаний больных показывает необходимость в более совершенных методах борьбы с болью и с другими распространенными симптомами, особенно такими, как слабость и нарушения сна у детей с терминальным раком [112]. Метилфенидат (methylphenidate) эффективен для противодействия седации, вызванной опиоидами. Иногда требуется значительное повышение первоначальных доз опиоидов (например, в 100 раз и больше), особенно у лиц, у которых первичные солидные опухоли ме-тастазировали в позвоночник или в центральную нервную систему [110]. У некоторых из таких пациентов боль резистентна к высоким дозам опиоидов, но и у них можно устранить боль при сохранении сознания, если применить субарахноидальные ин-фузии местных анестетиков и опиоидов [113]. Боль при раке лучше всего поддается лечению в условиях работы мультидисциплинарных учреждений, специализирующихся в общей поддержке или в паллиативном лечении [114], работа которых не ограничивается фармакологическими методиками.
Лекарственное лечение хронических нераковых болей
Хроническая боль может тяжелым бременем ложиться на детей и их близких, кроме того, она может неблагоприятно отразиться на социальном становлении ребенка и на посещаемости школы. Полезно подразделять боль на ноцицептивную и нейропатическую. Ноцицептивная боль возникает тог-' да, когда здоровая нервная системы выявляет повреждение тканей или воспаление. Нейропатическая боль существует за счет ненормальной возбудимости периферической или центральной нервной системы. Нейропатическая боль у детей обычно возникает после травмы [115]. Длител