Главная >> Медицинские статьи >> Педиатрия

Заболевания печени у детей

По приблизительным подсчетам распространенность неонатального заболевания печени достигает 1 на 2 500 живорожденных детей.

Ранее распознавание особенно важно у новорожденных и Младенцев, поскольку задержка в диагностике может оказать негативное влияние на прогноз.

Четко признано, что, если билиарная атрезия диагностируется после 2 месячного возраста, показатель успеха хирургической коррекции (гепатопортоэнтеростомия) резко снижается.
Более того, поскольку дисфункция печени прогрессирует, раннее распознавание делает возможным более успешную питательную поддержку пациента и потенциальное замедление снижения печеночной функции. Результатом может быть улучшение роста и снижение числа побочных явлений.

Это имеет большое значение, поскольку ортотопическая трансплантация печени обычно более успешна у младенцев, вес которых более 10 кг во время хирургического вмешательства (трансплантация печени является реальностью для пациента детского возраста с тяжелым заболеванием печени).

К сожалению, своевременное распознавание тяжелого заболевания печени у пациента детского возраста остается серьезной проблемой. Одним из способствующих этому факторов является то, что поражение печени пациента детского возраста имеет ограниченное число проявлений.

Следовательно, различные нарушения часто имеют фактически идентичные первоначальные проявления.

Например, новорожденные с поражением печени почти всегда поступают с желтухой. К сожалению, разница между "физиологической гипербилирубинемией" и гипербилирубинемией, указывающей на тяжелое поражение печени, часто недооценивается. В данных из Соединенного Королевства зафиксирован ряд факторов, способствующих позднему направлению детей с заболеванием печени (таблица 1).

Таблица 1
Причины задержки направления к специалисту детей с заболеванием печени

Отсутствие катамнестического наблюдения неонатальной желтухи (включая невозможность фракционировать билирубин сыворотки)
Неадекватное исследование геморрагического заболевания/ коагулопатии
Неправильная диагностика холестаза (коньюгированная билирубинемия) как желтухи, вызванной грудным молоком (неконьюгированная билирубинемия)
Ложная уверенность, вызванная снижением концентраций билирубина или наличием пигментированного стула

ЭТИОЛОГИЯ

Причины заболевания печени у пациентов детского возраста варьируют в зависимости от возраста (таблица 2).

Таблица 2.
Наиболее частые причины заболевания печени у детей разного возраста

НОВОРОЖДЕННЫЕ И МЛАДЕНЦЫ

Холестатические нарушения

- Билиарная атрезия
- Киста холедоха
- Недостаточнсоть интрагепатических желчных протоков (напр. синдром Allagile)
- Синдромы прогрессирующего семейного интрагепатического холестаза (болезнь и синдром Byler)
- Доброкачественный рецидивирующий интрагепатический холестаз (болезнь и синдром Caroli)
- Сгущение желчи (S/P гемолитическое заболевание)
- Холелитиаз

Идиопатический неонатальный гепатит и имитирующие его заболевания
- Кистозный фиброз
- Альфа-1-антитрипсин недостаточность
- Гипопитуитаризм/ гипотериоз
- Неонатальная болезнь накопления железа

Вирусный гепатит и прочие инфекционные заболевания новорожденного
- Цитомегаловирус
- Герпес симплекс /вирус человеческого герпеса 6/
- вирус Эпштейн - Барра
- Парвовирус В19
- Краснуха
- Реоврус - тип 3
- Аденовирус
- Энтеровирус
- Сифилис
- Туберкулез
- Токсоплазмоз

Метаболическое заболевание
- Нарушения пероксизмальной функции (синдром Zellweger)
- Нарушения метаболизма желчных кислот
- Нарушения цикла мочевины (недостаточность аргиназы)
- Нарушения метаболизма аминокислот (тирозинемия)
- Нарушения метаболизма липидов (Niemann-Pick тип С/Gaucher/Wolman)
- Нарушения метаболизма углеводов (галактоземия, фруктоземия, болезнь накопления гликогена тип IV)

Токсическое / фармакологическое поражение (напр. ацетаминофен (парацетамол), общее парентеральное питание, гипервитаминоз А)

Опухоли ( интра- и экстрагепатические)

ДЕТИ БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ПОДРОСТКИ
Гепатит
- Вирусный гепатит (вирус гепатита В, вирус гепатита С)
- Аутоиммунный гепатит
- Токсический
- Фармакологический (напр. ацетаминофен)
Заболевание печени, связанное с хроническим воспалительным заболеванием кишечника, склерозирующим холангитом
Инфекции, вызванные паразитами
Токсины и фармакологические средства
Злокачественные заболевания
Заболевание Вильсона
Закупорка гепатических вен
Жировая инфильтрация печени при беременности
Жировая инфильтрация печени при ожирении (неахолический стеатогепатит)
Гипотензия/ишемия/сердечная недостаточность

Билиарная атрезия и идиопатический неонатальный гепатит наблюдаются только при рождении или вскоре после него. Наоборот, интоксикация алкоголем или ацетаминофеном и заболевание Вильмса типичны для детей более старшего возраста, особенно подростков.

Более того, хотя "неонатальный гепатит" может быть вызван вирусами, это не та же самая нозологическая единица, что вирусный гепатит, наблюдаемый у детей более старшего возраста и подростков.

Хотя списки различных причин, ведущих к заболеванию печени у детей, чрезвычайно длинные, около 10 заболеваний составляют приблизительно 95% всех случаев наблюдаемого холестаза, и из их числа билиарная атрезия и неонатальный гепатит ответственны более, чем за 60%.

Как правило, клиницист сначала подозревает заболевание печени у новорожденного, который поступает с классическими признаками, такими как стойкая желтуха, гепатомегалия, коагулопатия или отставание в массе.
В других случаях это случайное обнаружение отклонений при исследовании сыворотки.
Желтуха, спутанность сознания и кома отмечаются у детей более старшего возраста и подростков с острым гепатитом или после экспозиции токсину. Зуд, наблюдаемый у детей более старшего возраста, может расцениваться как раздражительность у младенцев.

АНАМНЕЗ И ПРИЗНАКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Новорожденный

Хотя младенец возможно уже имел желтуху при рождении (физиологическая гипербилирубинемия) или находится на грудном вскармливании, важно не отнести желтуху у ребенка старше 14 дней за счет одной из этих причин.

Желтуха у любого ребенка старше 2 недель возраста должна вызвать подозрение на заболевание печени и побуждать к соответствующей оценке.

Тщательный анамнез может служить подсказкой относительно существования и типа заболевания печени.

Например, начало заболевания печени, связанное с изменениями в диете, может вызвать подозрение на врожденное нарушение метаболизма углеводов, такое как неспособность метаболизировать галактозу или фруктозу.

Позитивный семейный анамнез в отношении подозреваемого генетического заболевания должен сфокусировать первоначальную оценку в этом направлении. Рецидивирующий клинический фенотип в пределах семьи предполагает наследственное нарушение, такое как тирозинемия или синдром Byler (прогрессирующий семейный идиопатический холестаз).

Идиопатический неонатальный гепатит более распространен среди мальчиков, особенно недоношенных и маловесных младенцев.

В отличие от этого билиарная атрезия возникает чаще среди девочек нормального веса, и показатель внутрисемейного рецидива приближается к нулю. Также сопутствующий синдром полисплении говорит в пользу диагноза билиарной атрезии.

У пациентов с билиарной атрезией отмечается ранее начало желтухи и появление ахолического стула по сравнению с теми, у кого имеется неонатальный гепатит.

При холестатическом заболевании желтуха почти неизменно отмечается на первом месяце жизни.

Ахолический стул также в высокой степени характерен для холестаза в младенческом возрасте. При наличии экстра или интрагепатической обструкции незначительное количество билирубина выделяется в кишечник или не выделяется вовсе, приводя к отсутствию цвета неоформленного фекального материала.

Хотя некоторое количество пигмента может содержаться в стуле новорожденных с билиарной обструкцей из-за десквамации в стул клеток содержащих пигмент.

Более того, распад стула на кусочки обычно показывает, что пигмент является лишь поверхностным, при этом его внутренняя часть имеет в лучшем случае цвет глины.

Материнская лихорадка или другие признаки инфекции вызывают подозрение на сепсис как лежащую в основе причину желтухи у новорожденного. Грам-отрицательные бактерии (напр., E coli), вызывающие инфекцию мочевыводящих путей особенно распространены.

Ребенок более старшего возраста

У детей более старшего возраста с анамнезом, подтверждающим анорексию. лихорадку, рвоту, абдоминальную боль, потемнение мочи должно приводить к подозрению на инфекции вируса гепатита А (HAV).
HAV инфекция также является вероятной этиологией заболевания печени у любого ребенка с гриппоподобным заболеванием в анамнезе, у которого внезапно развивается желтуха с повышенными показателями аминотрансфераз при отсутствии любых установленных контактов с гепатотоксическими веществами. Гепатит А часто имеет безжелтушную форму у детей моложе 5 лет и часто не распознается.

Признаки заболевания печени у пациентов, которым делались татуировки, которые использовали внутривенные наркотики или у которых какое-либо заболевание привело к повышенной экспозиции парентерально вводимым продуктам крови (гемодиализ, гемофилия, хирургическое вмешательство) до широко распространенного скрининга (1992 г) может вызвать подозрение на инфекцию гепатита С.
Подростков, у которых появляется желтуха следует конфиденциально расспросить об использовании внутривенных наркотиков, экспозиции чистому кокаину, интраназальном применении, что может быть связано с инфекцией гепатита С (и возможно гепатита В).

Если течение подтвержденной инфекции гепатита В особенно тяжелое, следует подозревать сопутствующую инфекцию или суперинфекцию гепатитом (D) дельта.

Всегда важно выяснить данные об экспозиции потенциально гепатотоксичным препаратам, включая изоназид, нитрофурантоин, сульфонамиды и нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ацетаминофен и ибупрофен.

Если передозировка или интоксикация является причиной дисфункции печени, у детей может отмечаться измененный психический статус и даже кома.

Спутанность сознания и кома вызывают подозрение на печеночную недостаточность или метаболическое заболевание, приводящее к гипераммонемии, гипогликемии и сочетанию того и другого.
Девочки - подростки, у которых развивается желтуха и имеется в анамнезе акне, перемежающийся артрит и усталость, возможно имеют аутоиммунный гепатит; данная нозологическая единица менее часто встречается у мальчиков и детей более младшего возраста.

Пациенты с иммунодефицитом и желтухой могут страдать инфекций цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барра или ретровируса.

Фарингит в анамнезе пациента, у которого также имеется желтуха, спленомегалия и лимфоденопатия, предполагает инфекцию вирусом Эпштейн-Барра.

Колики в верхнем правом квадранте и тошнота в анамнезе (особенно после приема жирной пищи) указывает на заболевание желчного пузыря, которое чаще встречается у детей более старшего возраста.

Необходимо принять во внимание признаки и симптомы ожирения сердечного, эндокринного или интестинального заболевания, поскольку нарушения аминотрансферазы сыворотки могут отражать вторичное поражение печени при системном заболевании (печень как "невинный свидетель").
Повышение концентрации аминотрансфераз (особенно AST) также может быть проявлением мышечного заболевания.

Дети более старшего возраста и подростки с заболеванием печени первоначально могут жаловаться на анорексию, усталость и желтушность склер.

Холестаз может привести к таким жалобам как прурит и особенно темная и пенистая моча. Данный цвет обусловлен холурией (желчный пигмент в моче); наличие пены предполагает холеурию (желчные соли в моче).

Желчные соли являются молекулами детергентов, которые снижают поверхностное натяжение растворов, таким образом, создавая видимую пену.

ФИЗИКАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Распространенные физикальные проявления, связанные со специфическими заболеваниями печени, перечислены в таблицах 3-6.

Таблица 3.
Заболевания, вызывающие желтуху/повышение энзимов печени

МЛАДЕНЦЫ
Инфекция

- Бактериальный сепсис ( Е coli)
- Вирусные инфекции : цитомегаловирус, краснуха, Coxsackievirus, экховирус, герпесвирус, аденовирус.
-Метаболические нарушения
-Наследственные: альфа 1-антитрипсин недостаточность, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, кистозный фиброз, болезнь Niemann -Pick, тирозинемия
-Приобретенные: холестаз и заболевание печени, вызванное общим парентеральным питанием, гипотиреоз, пангипопитуитаризм
-Идиопатические нарушения
-Неонатальный гепатит, прогрессирующий семейный интрагепатический холестаз (напр. Byler заболевание),
Ivemark синдром, цереброгепаторенальный (Zellweger) синдром

Пороки развития желчных потоков

- Атрезия/ недостаточность интрагепатических желчных протоков несиндромальная и синдромальная ( Allagile синдром)
- Кистозные мальформации: кисты холедоха, кистозное расширение интрагепатичских желчных протоков ( болезнь Caroli), врожденный гепатический фиброз, поликистозное заболевание печени и почек.

ДЕТИ БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ПОДРОС

Острый вирусный гепатит (HAV)
Наследственные заболевания:

болезнь Вильсона,
кистозный фиброз,
гепатические порфирии,
синдром Dubin-Johnson,
синдром Rotor

Злокачественыне заболевания:

лейкемия,
лимфома,
опухоли печени

Химические вещества:

гепатотоксические препараты,
токсины (интестициды гидроуглероды, алкоголь, органофосфаты, гипервитаминоз А, грибы, ацетаминофен).

Паразитические инфекции:

шистосомоз,
лептоспироз,
висцеральная larva migrans

Идиопатические или вторичные поражения: хронический гепатит, воспалительное заболевание кишечника (ульцеративный колит), ревматоидный артрит, ожирение.

Среди этого изобилия физикальных проявлений наиболее распространенными являются гепатомегалия и желтуха.

Гепатомегалия - часто единственное проявление заболевания печени, хотя пальпация края печени может вводить в заблуждение по причине вариантов нормы контура, хабитуса тела или смещения края печени прилегающими органами или внешними или внутренними новообразованиями.

Следовательно, измерение ширины печени является полезным дополнительным методом к пальпации при первоначальном обращении и последующем наблюдении.
Ширина печени - расстояние между краем печени и верхней границей тупости, определяемой путем перкуссии у правой среднеключичной линии. Средняя ширина меняется от 4,5 cм в возрасте 1 недели до 6-7 см в раннем подростковом возрасте.

В норме, печень - округлая и мягкая, а поверхность гладкая. Твердый тонкий край и нодулярная поверхность может предполагать наличие фиброза или цирроза.
Последнее состояние также часто связано с маленькой печенью.

Пальпация печени в эпигастральной области означает или наличие цирроза или доли Riedel (нормальное анатомическое удлинение правой доли, которое может быть ошибочно принято за гепатомегалию).

Таблица 4.
Заболевания, вызывающие гепатомегал

МЛАДЕНЦЫ И ДЕТИ
Болезни накопления

-Острые: синдром Рея ( жир)
- Хронические: гликогенозы, мукополисахаридозы, болезнь Gaucher, болезнь Niemann -Pick, ганглио-дидоз, болезнь Wolman
-Проблемы, связанные с питанием: общее парентеральное питание (перегрузка калориями, квашиоркор, диабет)
-Инфильтративные нарушения: лейкемия, лимфома, гистиоцитоз клеток Langerhans, гранулемы (саркоидоз, туберкулез)
Врожденный гепатический фиброз

Опухоли

- первичные: гепатобластомы, гематома, гемангиоэндотелиома
- метастазирующие: нейробластома, опухоль Вильмса, опухоли гонад.

Таблица 5.
Заболевания, вызывающие печеночную недостаточность

НОВОРОЖДЕННЫЕ И МЛАДЕНЦЫ

Инфекции:

герпесвирусы,
экхо,
аденовирусы,
сепсис.
Метаболические нарушения: наследственная непереносимость фруктозы,
митохондриальные заболевания,
тирозинемия,
галактоземия,
наонатальная болезнь накопления железа.
Ишемия/ шок: врожденное сердечное заболевание,
миокардит,
выраженная гипотензия.
Препараты/ токсины: вальпроат,
ацетоминофен

ДЕТИ И ПОДРОСТКИ
Инфекции:
герпес-вирусы,
экхо,
аденовирусы,
сепсис
Препараты/токсины: вальпроат,
ацетаминофен,
грибы ( Amanita)
Злокачественное заболевание
Ишемия/ шок: врожденное сердечное заболевание,
миокардит,
выраженная гипотензия.
Метаболические:
болезнь Вильсона,
жировая инфильтрация печени при беременности.

Таблица 6.
Различные физические проявления, связанные с заболеванием печени

МЛАДЕНЦЫ
Микроцефалия:
врожденный цитомегаловирус,
краснуха,
токсоплазмоз
Характерный тип лица:
арnериогепатическая дисплазия (синдром Allagile)
Катаракта:
галактоземия
Ретинальная пигментация: синдром Allagille
Аномальные проявления при аскультации легких: кистозный фиброз.
Нейромышечные нарушения (тремор, вялость): болезнь накопления липидов, болезнь Вильсона, нарушения окислительной фосфориляции

ДЕТИ
Прурит:
хронический холестаз
Гемангиомы:
гемангиоматоз печени
Кольца Kayser-Fleischer:
Болезнь Вильсона
Глоссит:
цирроз

Увеличение почки: врожденный гепатический фиброз или поликистозное заболевание
Артрит и узловатая эритема: заболевание печени с хроническим воспалительным заболеванием кишечника. акне, усталость: аутоиммунный гепатит.

Пальпация живота также может выявить наличие увеличенной селезенки, которая обычно имеет нормальный размер на ранних сроках течения заболевания печени.

Если селезенка увеличена, следует подозревать одну из многих причин портальной гипертензии или болезнь накопления.
Боль при пальпации с гепатомегалией просто может отражать слабый вирусный инсульт с расширением капсулы Glisson вследствие отека, который ответственен за ощущаемую боль, локализованную в области печени.

Выраженная гепатоспленомегалия указывает на болезнь накопления или злокачест-венное заболевание, хотя особенно впечатляющая гепатомегалия сама по себе связана с выражен-ным гепатическим фиброзом

При данном состоянии необходимо оценить почки, чтобы исключить сосуществующее аутосомно-рецессивное или доминантное поликистозное заболевание почек.

Аускультация печени может позволить клиницисту выявить сосудистые кровоподтеки, вызванные анатомическими пороками сосудов или повышенный кровоток к печени.

Асцит предполагает повышенное портальное венозное давление и ухудшение печеночной функции.

Определенные физические признаки вызывают значительное подозрение на специфические заболевания печени. У новорожденных, которые страдают от врожденной инфекции, сопутствующие проявления часто включают микроцефалию, хориоретинит, пурпуру, низкий вес при рождении и генерализованную недостаточность органов.

Дисморфические черты могут быть характерны для определенных хромосомных нарушений. У пациентов с синдромом Alagille обычно отмечается характерный тип лица (клювовидный нос, высокий лоб, позвонки в форме бабочки и шум при сердечно-сосудистой аускультации вследствие периферического легочного стеноза и постериальный эмбриотоксин при офтальмологическом обследовании.

Наличие периодической рвоты у новорожденного, особенно неослабной, может указывать на врожденное метаболическое нарушение, которое обычно также связано с плохим статусом питания и раздражительностью. Возникновение симптомов (таких как рвота) после введения нового продукта, содержащего галактозу или фруктозу, могло бы вызвать подозрение на галактоземию или наследственную непереносимость фруктозы.

Врожденный асцит может предполагать печеночную недостаточность, цирроз или болезнь накопления.
Дети с холестазом часто страдают от интенсивного прурита, который характерен для обструктивного заболевания печени, которое в первую очередь проявляется раздражительностью.
ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА

Типы поражения печени
Лабораторные проявления поражения печени могут быть подразделены на 2 типа:
1) холестатическое или обструктивное поражение желчных протоков и
2) гепатоцеллюлярное поражение или поражение клеток печени.
Однако, часто имеется значительное совпадение между типами повреждения у пациента с заболеванием печени.

Холестаз характеризуется накоплением соединений, которые не могут быть экскретированы из-за окклюзии или обструкции билиарного дерева. Отсюда, сывороточные концентрации субстанций (желчные пигменты, энзимы, желчные соли), которые в норме имеются в желчи или удаляются через желчь обычно увеличиваются при холестатических состояниях. Щелочная фосфатаза (AP), гамма- глютамил-транспептидаза (GGT) и коньюгированный билирубин (все требуют чистого билиарного дерева для элиминации) обычно повышены.

Наоборот, некроз гепатоцитов после вирусного или токсического инсульта печени ( напр., передозировка ацетаминофена или вирусный гепатит) обычно вызывает в первую очередь повышение энзимов, содержащихся внутри гепатоцита, таких как аминотрансферазы (ALT и AST). При гепатоклеточном заболевании сывороточные уровни GGT и AP все же не повышаются до той же степени, что и аминотрасферазы. Данное различие между двумя основными типами поражения печени не всегда является четким. Например, холестаз неизменно ведет к определенной степени гепатоцеллюлярной дисфункции из-за ядовитого скопления желчи внутри гепатоцитов и билиарного дерева. При гепатоцеллюлярном заболевании сниженный желчный кровоток (сладж), который возникает в результате некроза гепатоцитов, также вызывает слабое повышение сывороточных маркеров обструкции (AP, GGT).

Два основных типа заболевания печени могут быть отдифференцированы на ранних сроках болезненного процесса, но наиболее часто, лежащий в основе тип заболевания печени диагностируется путем интерпретации совокупности клинических и лабораторных критериев, включая биопсию печени. Это особенно относится к новорожденным и младенцам, у которых отмечается максимальное совпа-дение между типами поражения печени. Наиболее важно распознать наличие холестаза у пациентов в данной возрастной группе, даже у недоношенных детей, у которых наличие желтухи после 14 дней жизни требует оценки. В таблице 7 показаны цели поэтапной оценки младенцев с желтухой.

Таблица 7.
Задачи поэтапной оценки младенцев с желтухой
Распознайте холестаз (неконьюгированная или физиологическая гипербилирубинемия)
Оцените тяжесть поражения печени
Разделите специфические нозологические единицы (напр., метаболическая versus вирусная versus анатомическая)
Отдифференцируйте билиарную атрезию от идиопатического неонатального гепатита
Отдифференцируйте идиопатический неонатальный гепатит от прогрессирующего семейного интрагепатического холестаза и недостаточности желчных протоков.

В таблице 8 перечислены наши рекомендации по сбору данных при оценке младенца с подозрением на холестаз. Ускоренная оценка предлагается для младенцев, которые поступают в возрасте 2 месяцев с холестазом с целью быстрого исключения билиарной атрезии.

Таблица 8.
Поэтапная оценка младенцев с подозрением на холестатическое заболевание печени

Подтвердите холестаз
- Клиническая оценка (семейный анамнез, анамнез кормления, физикальное обследование)
- Фракционирование сывороточного билирубина и определение уровней желчных кислот в сыворотке
- Оценка цвета стула
- Индекс гепатической синтетической функции (время протромбина и альбумина)

Распознайте специфические нозологические единицы
- Вирусные и бактериальные культуры (кровь, моча, цереброспинальная жидкость)
- Поверхностный антиген гепатита В и другие вирусные титры и титры сифилиса (VDRL) у отдельных пациентов группы риска
- Метаболический скрининг (субстанции восстанавливающие мочу ( urine reducing substances), аминокислоты мочи и сыворотки.)
-Тироксин и тиреостимулирующий гормон
- Альфа 1-антитриспин фенотип
- Хлориды пота
- Качественный анализ профиля желчных кислот мочи
- Ультрасонография

Отдифференцируйте билиарную атрезию от неонатального гепатита
- Гепатобилиарная сцинтиграфия или дуоденальная интубация на содержание билирубина
- Биопсия печени

Исследования функции печени

Поскольку печень имеет большой функциональный резерв, аномальные лабораторные показатели часто являются единственным проявлением явного печеночного заболевания и могут отмечаться задолго до явных клинических проявлений. При обычном сценарии врач, который подозревает заболевание печени, обычно назначает "специфические исследования функции печени" (Liver function tests -LFT) для оценки печеночной функции. Последовательно наблюдая за данными показателями можно дать информацию о прогнозе, реакции на терапию и степени дисфункции.

Однако, термин LFT не является полностью точными, поскольку только два из числа обычно получаемых параметров являются истинными показателями печеночной функции - время протромбина (PT) и уровни сывороточного альбумина - оба из которых оценивают синтетическую способность. Все из числа прочих параметров - по существу непрямые показатели печеночной функции, и многие из данных показателей изменяются в иных ситуациях, помимо заболевания печени. Например, повышение аспартат аминотрансферазы (AST) сопровождают гемолиз красных кровяных клеток, распад мышц и панкреатическое заболевание.

Биохимические отклонения, связанные с заболеванием печени, не ограничиваются отклонениями LFT. Например, nonketotic гипогликемия предполагает дефект бета-окисления жирных кислот и выработки кетонов. Выраженный кетоз - редкая находка у младенцев - может указывать на органическую ацидемию, болезнь накопления гликогена или дефицит нейрогенеза. Увеличение сдвига анионов при метаболическом ацидозе также предполагает органическую ацидемию. Гипо- и гипертиреоз может быть связан с желтухой. Определение хлоридов пота, возможно, потребуется для исключения кистозного фиброза. Исследования железа и ферритина полезны в диагностике неонатального заболевания накопления железа. Определение уровней желчных кислот в моче и сыворотке обычно помогает при ис-ключении возможности врожденного нарушения метаболизма желчных кислот. Уровни сукцинилацетона в моче могут указывать на наличие тирозинемии. Анализ и культуру мочи всегда следует получать у любого ребенка с желтухой, поскольку уросепсис обычно связан с коньюгированной гипербилирубинемией (напр., инфекция мочевого тракта E coli). Анемия и гемолиз могут указывать на наличие гемолитического состояния, ответственного за желтуху (обычно неконьюгированную) и могут быть не связаны с заболеванием печени.

Из всех проводимых лабораторных исследований фракционирование билирубина наиболее важно.
Здоровая зрелая печень удаляет неконьюгированный билирубин из крови и опосредует коньюгацию неконьюгированного билирубина двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Коньюгация билирубина превращает по существу жирорастворимую субстанцию ( неконьюгированный билирубин) в водорас-творимую субстанцию ( коньюгированный билирубин), которая может выделяться в желчь, водную среду. Именно жирорастворимый характер неконьгированного билирубина позволяет ему проникать через гематоэнцефалический барьер и потенциально вызывать ядерную желтуху.

Физиологическая желтуха новорожденного (при которой увеличиваются уровни неконьюгированного билирубина) возникает в результате незрелости системы глюкуронилтрансферазы, ответственной за коньюгацию билирубина. Желтуха, связанная с грудным вскармливанием (незначительное временное замедление коньюгирующей способности), обычно результат компонентов, содержащихся в грудном молоке.

При неконьюгированной билирубинемии серьезное заболевание печени является маловероятным, но ребенка возможно потребуется оценить на возможный гемолиз, врожденные нарушения метаболизма билирубина (напр., Crigler-Najar типы 1 и II) и дисфункцию щитовидной железы. Неконьюгированная гипербилирубинемия крайних степеней может быть связана с ядерной желтухой у новорожденного.
При наличии коньюгированного (прямого, связанного) билирубина оценка должна быть агрессивной. Показатель сывороточного коньюгированного билирубина выше 17 mcmol/л (1 мг/дл) или выше 15% от общего показателя билирубина следует считать аномальным и проводить немедленную оценку! Уровни неконьюгированного билирубина отражают избыточную выработку билирубина (напр., в ре-зультате гемолиза) или замедленную способность печени связывать билирубин. Коньюгированная фракция связана с серьезным заболеванием печени и указывает на холестаз.

Анализ мочи
Уробилиноген образуется в результате деградации коньюгированного билирубина бактериями, имеющимися в интестинальном просвете, также обнаруживается в моче. Большая часть уробилиногена выделяется со стулом как копробилиноген; 20% претерпевает энтерогепатическую рециркуляцию. Только небольшая фракция попадает в мочу, но она увеличивается при наличии гепатоцеллюлярного повреждения из-за сниженного захвата печенью и рециркуляции. Несомненно, мочевой уробилиноген почти отсутствует при наличии обструктивного процесса, поскольку меньше билирубина проникает в кишечник и меньше конвертируется в уробилиноген. Интересно, что дельта-билирубин из-за его ковалентного связывания с альбумином, не выделяется с мочой, и, следовательно, имеет тенденцию оставаться повышенным в сыворотке в течении какого-то времени после первоначально холестатиче-ского инсульта, поскольку его исчезновение зависит от распада альбумин-билирубинового комплекса.

Активность аминотрансферазы
Уровни аланинаминотрансферзы (ALT) (в прошлом известной как сывороточная glutamic pyruvate трансфераза - SGPT) и AST (в прошлом известная как сывороточная glutamic oxaloacetic трансамина-за -SGOT) - наиболее чувствительные исследования некролиза гепатоцитов. Значительное повышение данных энзимов, которые высвобождаются из поврежденных гепатоцитов, указывают на гепатоцеллюлярное повреждение. Незначительно нарушенные уровни также могут быть связаны с холестатическими процессами, поскольку обратный поток или стаз желчи является токсичным для гепатоцитов. Данные энзимы катаболизируют обратимый переход альфа-аминогруппы аминокислот аланина и аспарагиновой кислоты в альфа-кетогруппу кетоглутаровой кислоты, что ведет к образованию пиро-виноградной кислоты (ALT) и щавелево-уксусной кислоты (AST).

ALT более специфична для наличия заболевания печени, поскольку ее обнаруживают только в низкой концентрации в других тканях (напр., в мышцах). Наоборот, AST содержится в высоких концентрациях во многих тканях, включая сердечные и скелетные мышцы, почки, поджелудочную железу и эритроци-ты. Коэнзим обоих энзимов - витамин В6, поэтому стойко аномально низкие показатели AST и ALT предполагают лежащую в основе недостаточность витамина В6.

В целом, показатели аминотрансфераз все же не дают информацию касающуюся специфических диагнозов, но особенно высокие уровни предполагают гепатотоксичность препаратов (напр., передозировку ацетаминофена), гипоксию/ шок и вирусный гепатит. Данные уровни все же не имеют прогностической ценности; пациенты с очень высокими аномальными показателями могут чувствовать себя хорошо, особенно в случае токсичности ацетаминофена. Однако, они полезны при мониторинге клинического прогресса пациента, например, прогрессивно снижающиеся AST/ALT показатели у молодого пациента, у которого имеется HAV инфекция и который в остальном чувствует себя хорошо, является утешительным признаком, что печеночное заболевание исчезает. Наоборот, снижающиеся величины AST/ALT при наличии сморщивающейся печени, возрастающего PT частичного времени тромбопластина (PTT) и при отсутствии клинического улучшения являются зловещим признаком. Это предпола-гает сниженную функционирующую гепатоцитарную массу вследствие некроза, который снизил количество энзимов, доступных для высвобождения в циркуляцию.

Уровни щелочной фосфатазы (AP)
AP локализуется в первую очередь в мембране канальцев клеток печени, следовательно, повышенный сывороточный АР уровень обычно указывает на обструктивное заболевание печени (напр., обструкцию желчных протоков). Однако, АР обнаруживается в других тканях, включая кость, почки и тонкий кишечник. Высокие показатели АР обычно обнаруживаются у детей во время периодов ускоренного роста, таких как скачки пубертатного роста. Особенно высокие уровни должны привести к по-дозрению на возможную патологию костей (напр., рахит), особенно если повышение АР не связано с повышением GGT. Если уровни последнего энзима также повышены, заболевание костей маловероятно. Данное простое наблюдение уменьшает необходимость фракционирования АР величины в от-дельные изоэнзимы для определения точного источника их повышения. Например, цинк-коэнзим-AP - постояннно низкие уровни АР могут означать низкие сывороточные уровни цинка.

Желчные кислоты сыворотки и мочи
Процесс выработки и транспорта, который происходит в печени (синтез желчных кислот, коньюгация и секреция) поддерживает уровень холестерина, облегчает поток желчи и обеспечивает поверхностные активные детергентные молекулы, которые способствуют интестинальной абсорбции липидов. Соот-ветствующее функционирование данной системы способствует балансу между абсорбцией желчных кислот из кишечника и их захватом гепатоцитами. При отсутствии изменений подвздошной кишки (напр., короткий кишечник, болезнь Крона) сывороточные уровни желчных кислот - надежный показатель целостности энтерогепатической циркуляции.

Хотя желчные кислоты сыворотки все же не дают специфической информации о типе имеющегося заболевания печени, они повышены у пациентов или с острым, или с хроническим заболеванием печени, у которых уровни билирубина по-прежнему могут быть в норме. Изменения сывороточных уровней желчных кислот могут быть не только количественными, но также и качественными. При определен-ных заболеваниях накапливаются "атипичные " желчные кислоты, такие как литохолевая кислота, вместо нормальных холевой и хенодеоксихолевой (chenodeoxycholic) кислот. Интерпретация повышенных уровней сывороточных желчных кислот новорожденных и младенцев осложняется наличием относительного " физилогического холестаза", который может привести к повышенным уровням желчных кислот сыворотки даже у здоровых младенцев. Однако, специфические дефекты метаболизма желчных кислот связаны с холестазом или вследствие недостаточности выработки нормальных trophic и choleretic желчных кислот, или чрезмерной выработки гепатотоксичных желчных кислот. Точная идентификация предшественников метаболитов делает возможным определение специфических врожденных нарушений метаболизма желчных кислот. С помощью недавних технологических достижений, таких как fast atom bombardmnet - масс спектрометрия (масс-спектрометрия быстрой атомной бомбардировки) возможно проведение быстрого анализа образцов мочи от лиц с подозрением на специфические нарушения желчных кислот и определение специфических врожденных нарушения метаболизма желчных кислот, таких как недостаточность 3-бета- гидроскистероид дегидрогеназы/ изомеразы и недостаточность дельта-4-3-оксостериод-5-бета редуктазы, которые проявляются как тяжелые заболев