|
|
|
| |
Главная >> Медицинские статьи >> Кардиология
Удлинение QT-интервала при применении медикаментов. Кардиотоксичность лекарственных препаратовТо, что медикаментозная антиаритмическая терапия не дает снижения общей смертности, но частично даже приводит к повышению смертности, обусловлено риском пародоксального увеличения аритмий - то есть проаритмическим действием субстанций Vaughan-Williams-классов I и III. Показательные результаты CAST-исследования (Cardiac Arrhytmia Supression Trial), в котором при сравнительной оценке поразительно обнаружилось, что под действием IC-антиаритмиков Flecainid и Encainid умерло больше постинфарктных пациентов, нежели при плацебо, что подтвердило проаритмический потенциал натрий-канал-блокирирующих субстанций. Но также антиаритмики, действующие через блокаду реполяризирующе действующих калиевых каналов (класс III), несут риск вентрикулярной проаритмии. При этих группах субстанций на передний план выходят из-за удлинение репорляризации вызываемые ранние последеполяризации и Torsade-de-Pointes тахикардии (TdP). SWORD-исследование (Survival With Oral d-Sotalol) было прекращено, так как под действием d-Sotalol (чистый класса III антиаритмик без дополнительного бета-блокирующего действия) у пациентов с инфарктом сердца произошло больше случаев новых аритмий и смерти, чем под плацебо. Даже антиаритмическая терапия амиодароном у постинфарктных пациентов не приносит пользы по сравнению с плацебо в отношении общей смертности и кардиальной смертности. С некоторого времени описываются и нежелательные кардиоваскулярные действия при определенных обстоятельствах также не-антиаритмически действующих субстанций, что частично привело к отзыву с рынка изготовителем самостоятельно или по распоряжению правительства. В дальнейшем мы более подробно коснемся этих неблагоприятных побочных эффектов некардиальных субстанций.
QT- интервал
Для реполяризации желудочка необходимое время может быть на ЭКГ измерено как QT- интервал. Удлиненная реполяризация распознается по удлинению QT-интервала. Удлинение QT- интервала, с одной стороны, может оказывать антиаритмический эффект, а с другой стороны, благоприятствовать наступлению ранних после-реполяризаций и ассоциирует с возникновением TdP-тахикардий, которые или прекращаются спонтанно, или могут приводить к внезапной сердечной смерти. Явно удлинение QT-времени (или на частоту скорригированного QT-времени (QRc), является одним из основных признаков TdP-тахикардий. QT- интервалы от 350 до 440 ms (мужчины <430 ms, женщины <450 ms) являются нормальными, потенциально вызывающими озабоченность считаются значения от 450 до 500 ms, повышенный риск аритмий возникает со значений 500 ms. Наряду с врожденными формами удлинения QT (с глухотой или без глухоты) важную клиническую роль играют приобретенные формы. Наряду с удлинением QT описывают дополнительно увеличение QT-дисперсии, меру гетерогенности реполяризации.
Удлинение QT антиаритмиками
Удлинения QT и TdP тахикардии являются типичными побочными действиями различных антиаритмиков (табл. 1). Они отчасти возникают в зависимости от дозы и на ранней фазе терапии. Преимущественно TdP тахикардии наблюдаются только после конверсии синусового ритма (во время относительной брадикардии), а не во время трепетания предсердий. Частота таких нарушений ритма составляет от 1% до 8% . Coplen провел метаанализ целого ряда рандомизированных исследований по хинидину по достижению синувого ритма после кардиоверсии трепетания предсердий. Терапия хинидином была сопряжена с более высокой смертностью (2,9% vs 0,8% контрольной группы). Некоторые субстанции, например, амиодарон и Bepridil вызывают даже удлинения QT, но редко TdP. Амиодарон даже применяется у пациентов, у которых TdP развились в результате действия других препаратов. Это связано с тем, что амиодарон блокирует не только K+ каналы, но также и Na+ - и Са++ каналы, а также бетаадрено-рецепторы и снижает при этом риск ранних послереполяризаций и триг-гированных аритмий. Таблица 1. QT-удлинение после антиаритмиков (mod. Nach Thomas et al.) Препарат Механизм действия Класс IA Chinidin, Disopyramid (Norpace, Rythmodul), Procainamid* Na+-канал блокада Удлинение реполяризации Класс III N-Acetylprocainamid*, Amiodaron (Amiobeta, Amiodarex, Amiohexal, Cordarex, Tachydarin и др.), Bretylium*, Sotalol (Darob, Sotabeta, Sotagamma, Sotalex и др.) К+-канал блокада Удлинение реполяризации Класс IV Bepridil*, Lidoflazin*, Prenylamin* Блокада кальциевых каналов * В Германии более не продаются На примере амиодарна можно также обратить внимание и на другую проблему. Речь идет о фармакокинетическом аспекте. Время полу-элиминации для амиодарона составляет 15-100 дней (в среднем 30 дней), для активных метаболитов дезэтиламиодарона в среднем 60 дней. Так как Kumulations-steady-state устанавливается почти через 5 значений времени полувыделения, то легко представить себе что такие субстанции очень трудно контролируются. У 27 пациентов (55,4 + 2,4 года), получавшие в течение 1 года амиодарон, изначальные значения QTc составляли 453 + 7 ms. Между 9 и 12 месяцами они быстро достигли значений 479 + 9 ms. Мониторинг пациентов должен соответственно включать определения уровня в крови и анализ ЭКГ. Комиссия по препаратам немецкого общества врачей уже довольно рано указывала на опасность удлинения QT антиаритмиками классов I и III. Также в отношении фиксированной комбинации Cordichin (160 mg Chinidin plus 80 mg Verapamil) указывалось на опасность развития TdP-тахиаритмий и трепетания желудочков.
Удлинение QT "не-кардиальными" препаратами
Наряду с классами IA и классом III антиаритмиков и некоторые другие фармакологические препараты, не считающиеся антиаритмиками или "сердечными средствами", также могут приводить к развитию удлинений QT и TdP-такхикардий.
Изъятия с рынка За последние годы некоторые препараты в связи с тяжелыми нежелательными кардиоваскулярными эффектами были изъяты как с немецкого, так и с американского рынков. Уже в начале 1998 года в США был отозван антигистаминный препарат Terfenadin (Teldane). В 1999 году последовал в Германии и США Astemizol, после того как появились первые указания на тяжелые нарушения ритма и остановку сердца - в основном у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или при одновременном приеме ингибиторов энзимов. Своим "Rote-Hand" письмом (27 октября 1999 г.) Glaxo Wellcome в Германии и США обратило внимание на изъятие Grepafloxacin, после того - хотя и очень редко - как он вызывал удлинения QT с риском развития тяжелых аритмий (TdP). Также нейролептик Sertindol был изъят с немецкого рынка из-за риска развития тяжелых нежелательных кардиоваскулярных проявлений (дозозависимое удлинение QT, внезапная сердечная смерть). В США Sertindol никогда не применялся. В апреле 2000 года Janssen изъял с рынка прокинетик Cisaprid, после того как FDA зарегистрировала более 340 сообщений о нарушениях сердечного ритма из них 80 случаев закончившихся смертью. После чего и немецкие органы власти аннулировали разрешение цизаприд-содержащих препаратов из-за тяжелых побочных эффектов. По поводу этого Janssen-Cilag заявил протест. Кроме того были описаны другие препараты удлиняющие QT (табл.2), имеющие самое разнообразное клиническое значение. Часто это касалось отдельных наблюдений, иногда пробандов или пациентов в клинических исследованиях. Таблица 2. Удлинение QT после "не-кардиальных" препаратов Препарат Замечания Антипсихотики/нейролептики Chlorpromazin (Propaphenin)* Описание случая (100 mg/d) Haloperidol (Haldol и др.)* 4 mg орально до >100 mg i.v. (описание случая) Primozid (Orap)* Здоровые пробанды (6 mg орально), TdP и смертельные аритмии у пациентов Quetiapin (Seroquel)* Описание случая (комедикация с ингибитором CYP3A4 Lovastatin Thioridazin (Melleril)* Здоровые пробанды (59 mg орально), передозировка (500 mg) Антидепрессивные препараты Desipramin (Pertofran, Petylyl)* Описание случая (2,5 mg/kg/d) Doxepin (Aponal, Doneurin и др.)* Пациенты клиническом исследовании (169 mg/d) Nortriptylin (Nortrilen)* Описание случая (0,51 mg/kg/d) Amitriptylin (Amineurin, Saroten и др.) Пациенты клинического исследов. (150-200 mg/d) Fluoxetin (Fluctin, Fluxet и др.) Пациенты клин. Исследов. (37 mg/d) Maprotilin (Deprilept, Ludiomil и др.) Лписание случая (пациентка 69 лет, тяжелая сердечная недостаточность) Антигистаминные средства (2 поколение) Terfenadin (Histedin т др.)* Здоровые пробанды, пациенты с кардиоваскулярными заболеваниями (120-360 mg), Описание случая (комбинация с ингибиторами энзимов), здоровые пробанды (медленные метабилизаторы) Cetirizin (Alerid, Zyrtec) Здоровые пробанды (до 60 mg/d) Fexofenadin (Telfast) Здоровые пробанды, пациенты с аллергическим ринитом (180-240 mg/d), описание случая с попыткой реекспозиции Loratadin )Lisino) Здоровые пробанды (10 mg/d в комбинации с эритромицином), описание случая попытка суицида (300 mg) Mizolastin (Mizollen, zolium) Здоровые пробанды (40 mg/d) Антигистаминные (1 поколение) Chlorphenamin (Codicaps, Contac и др.) Diphenhydramin (Emesan и др.) Hydroxyzin (AN 3 N, Atarax и др.) Promethazin (Atosil, Prothazin и др.) Макролидные антибиотики Clarithromycin (Cylinid, Klacid и др.)* Описание случая (1000 mg/d орально) Erytromycin* Пациенты (500-1000 mg i.v.) Описание случая (2000-4000 mg i.v.) Spiramycin (Rovamycine, Selectomycin)* Новорожденные (350 000 IE/kg/d орально Ингибиторы Gyrase Levoflaxin (Tavanic)* Описание случая (500 mg/d) Moxiflocxacin (Avalox)* Пациенты в клиническом исследовании (400 mg/d) Агонисты бета-2-адренорецепторов Fenoterol (Berotec, Partsisten)* Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании Salbutamol (Apsomol, Sultanol и др.) Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании Terbutalin (Bricanyl, Contimit, Terbul и др.) Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании Противомалярийные Chinin* Пациенты (1800 mg/d i.v.), здоровые пробанды, пациенты с гепатитом (10 mg/kg/i.v.) Halofantrin (Halfan)* Описание случая (1000 mg/d орально). Особенно у женщин следует избегать высоких доз. Препарат Замечания Прочие Arsentrioxid Пациенты в клиническом исследовании (фаза II), 0,15 mg/kg i.v./d max 60 дней Cyclophosphamid (Endoxan и др.)* 5 из 19 пациентов при терапии в высоких дозах Ketoconazol (Nizoral, Terzolin)* 30.07.2006
Смотрите также: Фебрильная нейтропения у онкологических больных, Антибактериальная терапия хронического бронхита, Молсидомин - новые перспективы, Влияние небиволола на состояние сердечно-сосудистой системы и почек при сохраняющейся после родов артериальной гипертонии, Местное лечение невропатических болевых синдромов Интересные факты:
Основные особенности течения и лечения инфекционного эндокардита Д. м. н. О.М. Буткевич, профессор Т.Л. Виноградова Правительственный медицинский центр, Москва. РГМУ имени Н.И. Пирогова
| Мой ласковый и нежный ... В переводе с греческого "массаж" означает месить, мять, поглаживать. Несмотря на прозаический перевод, работа настоящего массажиста творческая. История массажа – это постоянные поиски новых методов и техник. Наглядным результатом этих исканий могут служить рекламные объявления, предлагающие самые разные виды массажа. Впрочем, не всегда под экзотическими названиями скрывается что-то действительно
| Хроническая артериальная гипотензия: возможности медикаментозной коррекции Профессор А.А. Михайлов ММА имени И.М. Сеченова Артериальная гипотензия бывает острой и хронической. Острая артериальная гипотензия (коллапс, шок) обычно сопровождается гипоксией мозга и снижением функций жизненно важных органов. Тяжесть состояния определяется здесь не столько высотой артериального давления, сколько быстротой и степенью его снижения. Острая артериальная гипот
| Физиотерапия гинекологических заболеваний при патологии шейки матки: соблюдение принципов онкологической настороженности В.М.стругацкий, В.Н.Прилепская, М.М.Малярская Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (директор - акад. РАМН, проф.В.И.Кулаков), Москва.
| Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого Профессор М.Б. Бычков Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
|
| |
|