Главная >> Медицинские статьи >> Кардиология

Удлинение QT-интервала при применении медикаментов. Кардиотоксичность лекарственных препаратов

То, что медикаментозная антиаритмическая терапия не дает снижения общей смертности, но частично даже приводит к повышению смертности, обусловлено риском пародоксального увеличения аритмий - то есть проаритмическим действием субстанций Vaughan-Williams-классов I и III.
Показательные результаты CAST-исследования (Cardiac Arrhytmia Supression Trial), в котором при сравнительной оценке поразительно обнаружилось, что под действием IC-антиаритмиков Flecainid и Encainid умерло больше постинфарктных пациентов, нежели при плацебо, что подтвердило проаритмический потенциал натрий-канал-блокирирующих субстанций.
Но также антиаритмики, действующие через блокаду реполяризирующе действующих калиевых каналов (класс III), несут риск вентрикулярной проаритмии. При этих группах субстанций на передний план выходят из-за удлинение репорляризации вызываемые ранние последеполяризации и Torsade-de-Pointes тахикардии (TdP).
SWORD-исследование (Survival With Oral d-Sotalol) было прекращено, так как под действием d-Sotalol (чистый класса III антиаритмик без дополнительного бета-блокирующего действия) у пациентов с инфарктом сердца произошло больше случаев новых аритмий и смерти, чем под плацебо. Даже антиаритмическая терапия амиодароном у постинфарктных пациентов не приносит пользы по сравнению с плацебо в отношении общей смертности и кардиальной смертности.
С некоторого времени описываются и нежелательные кардиоваскулярные действия при определенных обстоятельствах также не-антиаритмически действующих субстанций, что частично привело к отзыву с рынка изготовителем самостоятельно или по распоряжению правительства. В дальнейшем мы более подробно коснемся этих неблагоприятных побочных эффектов некардиальных субстанций.

QT- интервал

Для реполяризации желудочка необходимое время может быть на ЭКГ измерено как QT- интервал. Удлиненная реполяризация распознается по удлинению QT-интервала.
Удлинение QT- интервала, с одной стороны, может оказывать антиаритмический эффект, а с другой стороны, благоприятствовать наступлению ранних после-реполяризаций и ассоциирует с возникновением TdP-тахикардий, которые или прекращаются спонтанно, или могут приводить к внезапной сердечной смерти. Явно удлинение QT-времени (или на частоту скорригированного QT-времени (QRc), является одним из основных признаков TdP-тахикардий.
QT- интервалы от 350 до 440 ms (мужчины <430 ms, женщины <450 ms) являются нормальными, потенциально вызывающими озабоченность считаются значения от 450 до 500 ms, повышенный риск аритмий возникает со значений 500 ms.
Наряду с врожденными формами удлинения QT (с глухотой или без глухоты) важную клиническую роль играют приобретенные формы. Наряду с удлинением QT описывают дополнительно увеличение QT-дисперсии, меру гетерогенности реполяризации.

Удлинение QT антиаритмиками

Удлинения QT и TdP тахикардии являются типичными побочными действиями различных антиаритмиков (табл. 1). Они отчасти возникают в зависимости от дозы и на ранней фазе терапии.
Преимущественно TdP тахикардии наблюдаются только после конверсии синусового ритма (во время относительной брадикардии), а не во время трепетания предсердий. Частота таких нарушений ритма составляет от 1% до 8% . Coplen провел метаанализ целого ряда рандомизированных исследований по хинидину по достижению синувого ритма после кардиоверсии трепетания предсердий. Терапия хинидином была сопряжена с более высокой смертностью (2,9% vs 0,8% контрольной группы).
Некоторые субстанции, например, амиодарон и Bepridil вызывают даже удлинения QT, но редко TdP. Амиодарон даже применяется у пациентов, у которых TdP развились в результате действия других препаратов. Это связано с тем, что амиодарон блокирует не только K+ каналы, но также и Na+ - и Са++ каналы, а также бетаадрено-рецепторы и снижает при этом риск ранних послереполяризаций и триг-гированных аритмий.

Таблица 1. QT-удлинение после антиаритмиков (mod. Nach Thomas et al.)

Препарат
Механизм действия

Класс IA
Chinidin, Disopyramid (Norpace, Rythmodul), Procainamid*
Na+-канал блокада
Удлинение реполяризации

Класс III
N-Acetylprocainamid*, Amiodaron (Amiobeta, Amiodarex, Amiohexal, Cordarex, Tachydarin и др.), Bretylium*, Sotalol (Darob, Sotabeta, Sotagamma, Sotalex и др.)
К+-канал блокада
Удлинение реполяризации

Класс IV
Bepridil*, Lidoflazin*, Prenylamin*
Блокада кальциевых каналов

* В Германии более не продаются
На примере амиодарна можно также обратить внимание и на другую проблему. Речь идет о фармакокинетическом аспекте. Время полу-элиминации для амиодарона составляет 15-100 дней (в среднем 30 дней), для активных метаболитов дезэтиламиодарона в среднем 60 дней.
Так как Kumulations-steady-state устанавливается почти через 5 значений времени полувыделения, то легко представить себе что такие субстанции очень трудно контролируются. У 27 пациентов (55,4 + 2,4 года), получавшие в течение 1 года амиодарон, изначальные значения QTc составляли 453 + 7 ms. Между 9 и 12 месяцами они быстро достигли значений 479 + 9 ms. Мониторинг пациентов должен соответственно включать определения уровня в крови и анализ ЭКГ.
Комиссия по препаратам немецкого общества врачей уже довольно рано указывала на опасность удлинения QT антиаритмиками классов I и III. Также в отношении фиксированной комбинации Cordichin (160 mg Chinidin plus 80 mg Verapamil) указывалось на опасность развития TdP-тахиаритмий и трепетания желудочков.

Удлинение QT "не-кардиальными" препаратами

Наряду с классами IA и классом III антиаритмиков и некоторые другие фармакологические препараты, не считающиеся антиаритмиками или "сердечными средствами", также могут приводить к развитию удлинений QT и TdP-такхикардий.

Изъятия с рынка
За последние годы некоторые препараты в связи с тяжелыми нежелательными кардиоваскулярными эффектами были изъяты как с немецкого, так и с американского рынков.
Уже в начале 1998 года в США был отозван антигистаминный препарат Terfenadin (Teldane). В 1999 году последовал в Германии и США Astemizol, после того как появились первые указания на тяжелые нарушения ритма и остановку сердца - в основном у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или при одновременном приеме ингибиторов энзимов.
Своим "Rote-Hand" письмом (27 октября 1999 г.) Glaxo Wellcome в Германии и США обратило внимание на изъятие Grepafloxacin, после того - хотя и очень редко - как он вызывал удлинения QT с риском развития тяжелых аритмий (TdP). Также нейролептик Sertindol был изъят с немецкого рынка из-за риска развития тяжелых нежелательных кардиоваскулярных проявлений (дозозависимое удлинение QT, внезапная сердечная смерть). В США Sertindol никогда не применялся.
В апреле 2000 года Janssen изъял с рынка прокинетик Cisaprid, после того как FDA зарегистрировала более 340 сообщений о нарушениях сердечного ритма из них 80 случаев закончившихся смертью. После чего и немецкие органы власти аннулировали разрешение цизаприд-содержащих препаратов из-за тяжелых побочных эффектов. По поводу этого Janssen-Cilag заявил протест.
Кроме того были описаны другие препараты удлиняющие QT (табл.2), имеющие самое разнообразное клиническое значение. Часто это касалось отдельных наблюдений, иногда пробандов или пациентов в клинических исследованиях.

Таблица 2. Удлинение QT после "не-кардиальных" препаратов

Препарат
Замечания

Антипсихотики/нейролептики

Chlorpromazin (Propaphenin)*
Описание случая (100 mg/d)

Haloperidol (Haldol и др.)*
4 mg орально до >100 mg i.v. (описание случая)

Primozid (Orap)*
Здоровые пробанды (6 mg орально),
TdP и смертельные аритмии у пациентов

Quetiapin (Seroquel)*
Описание случая (комедикация с ингибитором CYP3A4 Lovastatin

Thioridazin (Melleril)*
Здоровые пробанды (59 mg орально),
передозировка (500 mg)

Антидепрессивные препараты

Desipramin (Pertofran, Petylyl)*
Описание случая (2,5 mg/kg/d)

Doxepin (Aponal, Doneurin и др.)*
Пациенты клиническом исследовании (169 mg/d)

Nortriptylin (Nortrilen)*
Описание случая (0,51 mg/kg/d)

Amitriptylin (Amineurin, Saroten и др.)
Пациенты клинического исследов. (150-200 mg/d)

Fluoxetin (Fluctin, Fluxet и др.)
Пациенты клин. Исследов. (37 mg/d)

Maprotilin (Deprilept, Ludiomil и др.)
Лписание случая (пациентка 69 лет, тяжелая сердечная недостаточность)

Антигистаминные средства (2 поколение)

Terfenadin (Histedin т др.)*
Здоровые пробанды, пациенты с кардиоваскулярными заболеваниями (120-360 mg),
Описание случая (комбинация с ингибиторами энзимов), здоровые пробанды (медленные метабилизаторы)

Cetirizin (Alerid, Zyrtec)
Здоровые пробанды (до 60 mg/d)

Fexofenadin (Telfast)
Здоровые пробанды, пациенты с аллергическим ринитом (180-240 mg/d), описание случая с попыткой реекспозиции

Loratadin )Lisino)
Здоровые пробанды (10 mg/d в комбинации с эритромицином), описание случая попытка суицида (300 mg)

Mizolastin (Mizollen, zolium)
Здоровые пробанды (40 mg/d)

Антигистаминные (1 поколение)

Chlorphenamin (Codicaps, Contac и др.)

Diphenhydramin (Emesan и др.)

Hydroxyzin (AN 3 N, Atarax и др.)

Promethazin (Atosil, Prothazin и др.)

Макролидные антибиотики

Clarithromycin (Cylinid, Klacid и др.)*
Описание случая (1000 mg/d орально)

Erytromycin*
Пациенты (500-1000 mg i.v.)
Описание случая (2000-4000 mg i.v.)

Spiramycin (Rovamycine, Selectomycin)*
Новорожденные (350 000 IE/kg/d орально

Ингибиторы Gyrase

Levoflaxin (Tavanic)*
Описание случая (500 mg/d)

Moxiflocxacin (Avalox)*
Пациенты в клиническом исследовании (400 mg/d)

Агонисты бета-2-адренорецепторов

Fenoterol (Berotec, Partsisten)*
Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании

Salbutamol (Apsomol, Sultanol и др.)
Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании

Terbutalin (Bricanyl, Contimit, Terbul и др.)
Пациенты с мягкой астмой в клиническом исследовании

Противомалярийные

Chinin*
Пациенты (1800 mg/d i.v.), здоровые пробанды, пациенты с гепатитом (10 mg/kg/i.v.)

Halofantrin (Halfan)*
Описание случая (1000 mg/d орально). Особенно у женщин следует избегать высоких доз.

Препарат
Замечания

Прочие

Arsentrioxid
Пациенты в клиническом исследовании (фаза II), 0,15 mg/kg i.v./d max 60 дней

Cyclophosphamid (Endoxan и др.)*
5 из 19 пациентов при терапии в высоких дозах

Ketoconazol (Nizoral, Terzolin)* 30.07.2006