Главная >> Медицинские статьи >> Гастроэнтерология

Эффективность мебеверина гидрохлорида при билиарной патологии

Профессор А.А. Ильченко
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Введение
Билиарная патология занимает одно из центральных мест в современной гастроэнтерологии. Это обусловлено широким распространением как функциональных, так и органических заболеваний желчного пузыря и желчных путей. Несмотря на то, что функциональным заболеваниям билиарного тракта в последней международной классификации (Рим, 1999) отведена сравнительно скромная роль (табл. 1) выделена лишь дисфункция желчного пузыря и сфинктера Одди, тем не менее они являются основными в формировании клинической симптоматики как при первичных функциональных нарушениях, протекающих в виде самостоятельной патологии, так и при вторичных дисфункциях, являющихся следствием заболевания органического характера.

Функциональные нарушения желудочно–кишечного тракта в большинстве случаев проявляются либо различного рода диспепсическими расстройствами, либо болевым синдромом. При этом абдоминальная боль, как видно из таблицы 1, может быть как в виде самостоятельного классификационного признака (рубрика D), так и встречаться среди определенной группы заболеваний, например, функциональная боль при заболеваниях пищевода (рубрика А3), в том числе и у детей (рубрика G2).
В настоящее время боль определяется, как спонтанное субъективное ощущение, возникающее вследствие поступления в центральную нервную систему патологических импульсов с периферии, в отличие от болезненности, которая определяется при обследовании, например, пальпации. При этом тип и степень выраженности боли не всегда находятся в прямой зависимости от интенсивности факторов, ее вызывающих [1].
Основной причиной возникновения абдоминальной боли при билиарной патологии чаще всего является спазм гладкой мускулатуры, реже перерастяжение стенок желчного пузыря и желчных протоков в результате развития билиарной гипертензии или механического раздражения протоковой системы билиарным сладжем или конкрементом. В связи с этим может значительно различаться и характер болей. Они могут возникать внезапно или усиливаться постепенно, продолжаться в течение минут или часов, сохраняться длительно на протяжении нескольких дней или даже недель, рецидивировать с различной периодичностью, быть локализованными или распространенными.
Тесная анатомофункциональная взаимосвязь билиарной системы, в первую очередь, с гастропанкреатодуоденальной зоной обусловливает смешанный характер болей при билиарной патологии. При этом абдоминальная боль редко встречается в виде самостоятельного симптома, значительно чаще сочетается с другой симптоматикой со стороны желудочнокишечного тракта (тошнотой, рвотой, горечью во рту, изжогой, чувством переполнения в желудке, метеоризмом, поносами, запорами и т.д.) (рис. 1).

Рис. 1. Частота различных симптомов у больных с заболеваниями билиарного тракта
В регуляции двигательной активности желчного пузыря и сфинктерного аппарата билиарного тракта принимают участие парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы, а также гастроинтестинальные гормоны (таблица 2). Наиболее сильный эффект оказывает холецистокинин–панкреозимин (ХЦК–ПЗ) – полипептид, состоящий из 33 аминокислот и образующийся в хромаффинных клетках двенадцатиперстной кишки, в меньшей степени – в тощей и подвздошной кишке. ХЦК–ПЗ у здорового человека приводит к уменьшению объема желчного пузыря на 30–80% с одновременным расслаблением сфинктеров Люткенса и Одди.

Различные оперативные вмешательства (холецистэктомия, папиллосфинктеротомия, ваготомия, резекция желудка и др.) приводят к существенным нарушениям функции билиарной системы.
Нарушения синхронности в работе желчного пузыря и сфинктерного аппарата лежат в основе функциональных расстройств билиарного тракта и являются причиной формирования абдоминального болевого синдрома.
Физиологические аспекты возникновения боли при нарушении функциональной регуляции достаточно хорошо изучены. Основные этапы биохимических превращений в мышечной клетке, приводящие к ее сокращению, показаны на рисунке 2.

Рис. 2. Основные этапы сокращения миоцита
Под воздействием парасимпатической нервной системы происходит связывание ацетилхолином М–холинорецепторов, что приводит к открытию натриевых каналов, в результате чего снижается электрический потенциал клеточной мембраны и происходит ее деполяризация. Следующим этапом является открытие кальциевых каналов, через которые ионы кальция поступают в клетку, вызывая сокращение миоцита.
Расслабление мышечной клетки происходит под влиянием медиатора симпатической нервной системы норадреналина. Последний действует на a₁адренорецепторы наружной мембраны миоцитов и вызывает открытие быстрых ионных каналов, утечку положительно заряженных ионов из клетки и ее гиперполяризацию. При нарастании мембранного потенциала прекращают функционирование медленные кальциевые каналы, концентрация цитозольного кальция резко падает, а мышечные волокна расслабляются [1].
Абдоминальная боль при билиарной патологии развивается в результате первичных или вторичных функциональных нарушений в виде гиперкинетической (спастической) дисфункции желчного пузыря или сфинктера Одди.
Для купирования абдоминальной боли при билиарной патологии используют различные релаксанты гладкой мускулатуры, однако их клиническая эффективность далеко не однозначна.
Широкое распространение получили антихолинергические средства (атропин, платифиллин, метацин, препараты красавки, спазмолитин, тропацин и др.), которые блокируют мускариновые рецепторы клеточной мембраны, в результате чего снижается внутриклеточная концентрация кальция, что в конечном итоге и приводит к расслаблению мышечной клетки. Однако следует отметить достаточно низкую клиническую эффективность этих препаратов. Это послужило причиной одновременного назначения комбинации из нескольких спазмолитических средств.
Существенным недостатком при применении антихолинэргических препаратов являются и известные побочные эффекты. Они противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, беременности и т.д., что ограничивает их применение у значительной части больных.
В клинической практике часто применяют и другие спазмолитические средства (дротаверин, бенциклан, папаверин), механизм действия которых сводится к ингибированию фосфодиэстеразы, активации аденилатциклазы. Это способствует накоплению в клетке циклической АМФ, уменьшению концентрации ионов кальция и торможению соединения актина с миозином, что в конечном итоге и обеспечивает противоспастический, а следовательно, и противоболевой эффект. Одним из недостатков этих препаратов является то, что они оказывают генерализованный эффект на всю гладкую мускулатуру, в том числе кровеносных сосудов и мочевыводящих путей, в связи с чем также имеют определенные ограничения по применению их в клинике. В то же время спазмолитический эффект этих препаратов достаточно слабый и непродолжительный, а при длительном применении может развиваться гипомоторная дискинезия желчного пузыря и дисфункция сфинктерного аппарата желчных путей. В связи с этим данные препараты применяются в основном для купирования болевого приступа.
Среди миотропных спазмолитиков заслуживает внимания мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин), который оказывает прямое блокирующее влияние на быстрые натриевые каналы клеточной мембраны миоцита, что нарушает приток натрия в клетку, в связи с чем замедляются процессы деполяризации и предотвращается последовательность событий, приводящих к мышечному спазму, а, следовательно, и к развитию болей.
Как известно, в клетках гладкой мускулатуры, помимо мускариновых рецепторов, имеются и a₁ адренорецепторы, которые ассоциированы с депо ионов кальция на клеточной мембране. При стимуляции рецепторов норадреналином ионы кальция поступают внутрь клетки и вызывают открытие калиевых каналов. Выход калия из клетки приводит к гиперполяризации и снижению мышечного тонуса. Одной из особенностей механизма действия мебеверина гидрохлорида является то, что он блокирует наполнение депо внеклеточным кальцием, поэтому при активации a₁ адренорецепторов в его присутствии депо опустошается, но вновь не заполняется, в связи с чем отток ионов калия из клетки является кратковременным и стойкого снижения мышечного тонуса не происходит [3].
На фармацевтическом рынке мебеверина гидрохлорид появился еще в 1965 году, и в настоящее время накоплен значительный опыт его применения в клинической практике. Препарат оказался эффективным в купировании абдоминальных болей и дискомфорта, нарушений стула, обусловленных синдромом раздраженного кишечника, а также органическими заболеваниями желудочнокишечного тракта [1].
Последними исследованиями показано, что мебеверина гидрохлорид оказывает положительный эффект и при билиарной патологии [4].
В связи с тем, что сведения в литературе об эффективности этого препарата при заболеваниях билиарного тракта практически отсутствуют, целью данного исследования явилось изучение эффективности мебеверина гидрохлорида (Дюспаталина) у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ) и постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС).
Материал и методы исследования
Обследовано 40 пациентов, из них 20 больных ЖКБ (17 женщин и 3 мужчины, средний возраст 44,5±2,2 года) и 20 с ПХЭС (16 женщин и 4 мужчины, средний возраст 45,8±3,1 года). Жалобы на постоянные боли в правом подреберье давящего или распирающего характера предъявлялись 31 пациентом, у 9 они возникали приступообразно и носили интенсивный характер. У 32 пациентов дополнительно отмечены диспепсические расстройства в виде ощущения горечи во рту, тошноты, отрыжки.
При УЗИ в группе больных ЖКБ были выявлены одиночные конкременты у 4 (размеры камней от 1,5 до 2,0 см), 23 конкремента у 8 (размеры камней от 0,7 до 1,8 см), множественные конкременты у 8 (размеры камней от 0,3 до 0,7 см). У 11 из 20 больных с ПХЭС отмечено расширение общего желчного или Вирсунгова протока, причем у 5 из них выявлено увеличение уровней АсАТ, АлАТ.
По данным компьютерной внутрижелудочной рНметрии у 28 больных (по 14 пациентов в каждой группе) выявлен различной интенсивности дуоденогастральный рефлюкс.
Больные получали монотерапию мебеверина гидрохлорида (Дюспаталина) по 200 мг 2 раза в сутки в течение двух недель.
В динамике проводили биохимическое исследование крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопию с осмотром фатерова соска, внутрижелудочную компьютерную рНметрию, по показаниям эндоскопическую ультрасонографию и эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ).
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ клинической симптоматики показал, что через 7 дней в группе больных ЖКБ боли в правом подреберье уменьшились у 14 (70%), через 14 дней полностью исчезли у 17 пациентов (85%), а у 3 (15%) уменьшилась их интенсивность и продолжительность.
В группе больных ПХЭС в течение первой недели интенсивность болей в правом подреберье снизилась у 13 (65%), а через 14 дней боли полностью исчезли у 8 (40%), значительно уменьшились по интенсивности и продолжительности у 10 (50%). Отсутствие положительной динамики в купировании болей отмечено только у 2 больных.
По данным ЭГДС и компьютерной внутрижелудочной рНметрии на фоне лечения мебеверином (Дюспаталином) в 70% случаев исчезал выявленный до начала исследования дуоденогастральный рефлюкс, что явилось причиной исчезновения диспепсических расстройств у этой группы больных. Данный эффект, вероятно, аналогичен эффекту, полученному ранее при исследовании моторики тонкой кишки у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. В плацебоконтролируемом исследовании было установлено, что у здоровых добровольцев мебеверин не влиял на показатели двигательной активности кишечника, в то время как у больных препарат оказывал нормализующее действие на моторную функцию кишки и давал как антиспастический, так и прокинетический эффекты [3].
На фоне терапии у 3 из 5 пациентов ПХЭС с гипераминотрансфераземией отмечена нормализация показателей АсАТ и АлАТ. У двух больных наблюдалось лишь незначительное снижение этих показателей по сравнению с исходными. У них же отсутствовала положительная ультразвуковая динамика (уменьшение ширины просвета общего желчного протока). В последующем при дополнительном исследовании (эндоскопическая ультрасонография, ЭРХПГ) у этих пациентов диагностирован стеноз терминального отдела общего желчного протока.
По данным ультразвукового исследования из 11-ти пациентов, исходно имевших расширенный от 9 до 14 мм общий желчный проток, у 5-ти по истечении 14-дневной терапии мебеверином (Дюспаталином) зарегистрированы нормальные показатели его ширины, а у 4х наметилась тенденция к уменьшению ширины просвета общего желчного протока.
Эти результаты представляют особый интерес, так как указывают на возможность селективного действия препарата на сфинктерный аппарат билиарного тракта, в результате чего восстанавливается нормальный отток желчи, улучшаются функциональные пробы печени.
Это предположение подтверждают результаты исследований, проведенные и другими авторами. Савельев В.С. с соавт. [5] изучали состояние липидного обмена при липидном дистресссиндроме (ЛДС). Исследования проведены на двух группах больных: одна получала ВПЭ Фишант (препарат для коррекции дислипидемии), а другая ВПЭ Фишант в сочетании с мебеверином, который назначали в течение двух месяцев. Состояние желчеоттока контролировали с помощью динамической гепатобилисцинтиграфии. В группе больных, получавших мебеверин, авторы отметили статистически достоверное снижение уровней общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (табл. 3). По данным гепатобилисцинтиграфии на фоне приема мебеверина увеличивалась фракция выброса желчного пузыря и уменьшалось время поступления радиофармпрепарата в двенадцатиперстную кишку (табл. 4).

Заключение
Таким образом, анализ литературных данных и собственных результатов исследования показал, что мебеверина гидрохлорид купирует спазм, но не вызывает стойкую атонию гладкой мускулатуры, т.е. не нарушает моторику желудочнокишечного тракта. Препарат эффективен в купировании абдоминальной боли билиарного происхождения, оказывает селективное спазмолитическое действие на сфинктерный аппарат желчных путей, в связи с чем показан при первичных и вторичных дисфункциях желчного пузыря и сфинктера Одди.
Преимуществом мебеверина гидрохлорида перед указанными выше спазмолитическими средствами является то, что он не оказывает влияния на мускариновые рецепторы в связи с чем отсутствуют такие побочные эффекты как сухость во рту, нарушение зрения изза спазма аккомодации, тахикардия, задержка мочи, а также не вызывает гипотонию. Препарат безопасен в применении, в связи с чем может назначаться детям, беременным, а также продолжительными курсами.
Выводы
1. Мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин) может быть средством выбора в купировании болей и диспепсических расстройств у больных желчнокаменной болезнью и постхолецистэктомическим синдромом.
2. Мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин) оказывает селективный спазмолитический эффект при дисфункции сфинктера Одди, что подтверждается данными ультразвукового исследования и нормализацией лабораторных показателей.
3. Мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин) не оказывает побочных эффектов, в связи с чем может применяться у детей и беременных, а также длительными курсами.
Литература:
1. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11(1), с.14.
2. Ильченко А.А. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. Consilium medicum. Приложение гастроэнтерология. Выпуск №1, 2002, с.20-23.
3. Роль Дюспаталина в лечении функциональных заболеваний желудочнокишечного тракта. РМЖ. Болезни органов пищеварения. Том 3, №2, 2002, с.70-72.
4. Ильченко А.А., Быстровская Е.В. Опыт применения Дюспаталина при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2002, №4, с.21-22.
5. Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В., Фомин Д.К. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресссиндроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. РМЖ.Болезни органов пищеварения. Том 4, №2, с. 62-69.
6. Старостин Б.Д. Современные представления о функциональной (неязвенной) диспепсии. РМЖ. Болезни органов пищеварения. Том 2. №1, с.36.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

01.08.2003