Главная >> Медицинские статьи >> Гастроэнтерология

Алкогольная болезнь печени: механизмы прогрессирования, патогенетическая терапия

С. Д. Подымова
Доктор медицинских наук, профессор
В понятие алкогольной болезни печени входят различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные длительным систематическим употреблением алкогольных напитков. Алкогольные поражения печени по распространенности и социальному значению занимают второе место после острых и хронических болезней печени вирусной этиологии.
Отличительной особенностью алкогольной болезни печени, как и других экзогенных токсических поражений, является четкая зависимость патологических изменений в органе от дозы алкоголя и продолжительности его употребления. Важно подчеркнуть обратимость алкогольных повреждений печени на начальных, а у ряда больных даже на развернутых этапах болезни при полном воздержании от употребления алкогольных напитков. В соответствии с этим отмечается неэффективность любого метода лечения на фоне продолжающегося употребления алкоголя.
Серьезные заболевания печени наблюдаются при ежедневном потреблении более 40-60 г этанола мужчинами и более 20 г женщинами в течение продолжительного времени. Токсический эффект не зависит от вида принимаемых напитков и определяется количеством в них этанола.
Вместе с тем среди больных, страдающих хроническим алкоголизмом, жировой гепатоз выявляется в 60-65% и цирроз печени — в 20% случаев. Это дает основание считать, что наряду с алкоголем, играющим решающую роль в развитии алкогольной болезни, имеют значение генетические, иммунные и ряд внешних факторов.
Факторы риска алкогольной болезни печени:

употребление алкоголя в дозах, превышающих 40-60 г этанола ежедневно для мужчин и 20 г для женщин;
генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь;
пол — у женщин склонность к прогрессированию выше;
применение препаратов, метаболизирующихся в печени;
инфекция гепатотропными вирусами;
иммунные факторы;
дефицит пищевых веществ.

Патогенез алкогольных поражений печени
Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:

дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры;
повреждающий эффект ацетальдегида;
нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам;
нарушение иммунных реакций;
повышение коллагеногенеза,
стимуляция канцерогенеза.

Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры
Два важнейших свойства обеспечивают нормальное функционирование мембран. Во-первых, из-за наличия углеводородной внутренней области фосфолипидные мембраны практически непроницаемы для большинства биологических молекул и ионов, и именно эта особенность позволяет мембране осуществлять барьерную функцию. Во-вторых, двойной слой природных фосфолипидов представляет жидкую фазу, и это придает мембране достаточную гибкость и вязкость.
Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны — фосфолипидов и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембран.
Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов, а также мелких лигандов. Присутствие фосфолипидов необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты — аденилатциклаза, фосфатидилэтаноламиновая метилтрансфераза и цитохромоксидаза.
Основным механизмом формирования алкогольной болезни печени является прямое цитопатическое действие ацетальдегида.
Ацетальдегид представляет собой токсичный и реактивный метаболит. Он приводит к запуску перекисного окисления липидов, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с тубулином, повреждает микротрубочки цитоскелета.
Ацетальдегид оказывает выраженное влияние на синтез белков в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот и ингибирует синтез альбумина, а также нарушает метаболизм кофакторов ферментов — пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.
Синтез проколлагена I типа и фибронектина под действием ацетальдегида активизирует фиброгенез.
В патогенезе алкогольной болезни печени участвуют также иммунные механизмы. Аутоиммунные реакции на печеночные антигены могут запускаться ацетальдегидбелковыми комплексами; они рассматриваются как основа прогрессирования заболеваний печени после прекращения приема алкоголя.
На несомненное патогенетическое значение нарушений системы клеточного иммунитета указывают сенсибилизация Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином, повышенная продукция цитотоксических лимфоцитов.
Наибольший интерес представляют экспериментальные и клинические данные о роли цитокинов в развитии алкогольной болезни печени, в том числе провоспалительных, вызывающих повреждение печени.
Современная классификация алкогольной болезни печени основана на клинико-морфологических критериях. Выделяют четыре формы алкогольной болезни печени:

алкогольная жировая дистрофия печени,
алкогольный гепатит,
алкогольный фиброз и склероз печени,
алкогольный цирроз печени.

Жировая дистрофия характеризуется диффузным патологическим внутри- и внеклеточным отложением жировых капель. Часто протекает бессимптомно, и больные попадают под наблюдение врача случайно, при выявлении гепатомегалии. Функциональные пробы печени мало изменены: у трети больных выявляют гипербилирубинемию, гипарлипидемию. Нерезкое повышение активности аминотрансфераз и γ-глютамилтранспептидазы отмечается менее чем в половине наблюдений.
Алкогольный гепатит — это острое или хроническое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное повреждение печени у алкоголиков. Морфологическими проявлениями этой формы является баллонная дистрофия гепатоцитов, некрозы с нейтрофильной инфильтрацией, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложения алкогольного гиалина. Поздняя фаза заболевания определяется лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы. Клиническая картина варьирует от бессимптомной гепатомегалии до развития печеночной недостаточности. Из практических соображений целесообразно выделять латентный, желтушный и холестатический варианты течения заболевания. Почти всегда выявляется лейкоцитоз с увеличением числа нейтрофилов, ускорение СОЭ. У 50-75% больных определяется анемия макроцитарного типа. При биохимическом исследовании отмечается гипербилирубинонемия с преобладанием прямого билирубина, соотношение АСТ/АЛТ всегда больше 1, характерен значительный подъем γ-ГТ и ЩФ, может иметь место гипер-γ-глобулинемия. Повышение билирубина, гипоальбуминемия и снижение протромбина являются признаками плохого прогноза.
В развитии цирроза печени важным патогенетическим фактором, наряду с воспалительно-некротическими изменениями, является перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз.
Лечение алкогольной болезни печени
Лечение алкогольной болезни печени — длительный и комплексный процесс. Он включает в себя в качестве необходимого условия полное воздержание от приема алкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка (1г на 1кг массы тела в сутки) и повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и микроэлементов.
На ранних этапах алкогольной болезни печени соблюдение этих условий и медикаментозная терапия могут привести к полному обратному развитию патологических изменений печени. Основу медикаментозной терапии при всех формах алкогольной болезни печени составляют препараты «эссенциальных» фосфолипидов (субстанция EPL), являющихся высокоочищенным экстрактом из бобов сои.
Стандартные схемы лечения включают: использование EPL внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней и длительный прием — в течение 2-6 месяцев внутрь в суточной дозе 1800 мг (две капсулы три раза в день). При тяжелом повреждении печени в первые недели лечения внутривенное введение препаратата комбинируется с приемом внутрь.
EPL является основным компонентом клеточных мембран, восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов. Повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов под действием EPL снижает разрушение мембран при оксидантном стрессе.
Ослабление выраженности оксидантного стресса и антифибротический эффект EPL показаны в экспериментальных работах, проведенных С. Lieber.
Механизм антифибротического действия при применении EPL связывается с торможением трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие.
В клинических работах показано, что под влиянием EPL у больных хроническим алкогольным гепатитом и циррозом снижается интенсивность липопероксидации, уровень эндогенной интоксикации и увеличивается концентрация полиненасыщенных жирных кислот.
Глюкокортикостероиды применяются у больных с тяжелыми формами острого алкогольного гепатита, проводится трех-четырех-недельный курс в начальной дозе, эквивалентной 32 мг метипреда.
Рандомизированные клинические исследования показали значительное увеличение краткосрочной выживаемости больных, особенно при наличии энцефалопатии. Имеются данные, что глюкокортикостероиды наиболее эффективны у больных с высоким уровнем провоспалительных цитокинов. Назначение глюкокортикостероидов противопоказано при наличии инфекции, диабета, панкреатита, гепатоцеллюлярной карциномы.
При наличии синдрома холестаза у больных алкогольной болезнью печени показано использование гептрала (S-аденозилметионина) в дозе 10 мл (800 мг) внутривенно с последующим переходом на прием в капсулах в дозе 800-1600 мг в день в течение двух-трех недель.
В ходе отдельных исследований выявлены антифиброгенный и противовоспалительный эффекты колхицина.
Алкогольная болезнь печени остается актуальной проблемой современной медицины. В ее решении важнейшая роль отводится медико-социальным программам, направленным на устранение алкогольной зависимости. Понимание механизма прогрессирования алкогольной болезни печени необходимо практическим врачам для проведения эффективной патогенетической терапии.
Статья опубликована в журналеЛечащий Врач

28.05.2007