Главная >> Медицинские статьи >> Урология

Фторхинолоны в урологии

Профессор Д.Ю. Пушкарь, К.П. Тевлин, В.В. Дьяков
МГМСУ им. Н.А. Семашко

Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей являются одной из наиболее актуальных проблем современной урологии. При этом осложненные инфекции могут приводить к развитию таких тяжелых состояний, как бактериемия и сепсис.
Лечение осложненной инфекции мочевых путей подразумевает проведение эффективной и своевременной антибактериальной терапии при условии восстановления нормальной уродинамики и преследует цель профилактики уросепсиса, возникновения рецидивов. Препаратами выбора являются антибактериальные препараты группы фторхинолонов.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения в 80х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации и, прежде всего, инфекционных процессов в урологии, носящих зачастую агрессивный характер. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности обходится на 2040% дешевле парентеральной.
Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки ДНКгиразу и нарушая биосинтез ДНК.
Последние 20 лет фторхинолоны занимают особое место среди препаратов для лечения инфекции мочевыводящих путей (ИМП).
Фторхинолоны (ФХ) являются препаратами с широкими показаниями к применению при инфекциях различной этиологии и локализации инфекционного процесса. Одновременно они удовлетворяют практически всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения именно инфекций мочевыводящих путей.
Фторхинолоны характеризуются широким антимикробным спектром и активно воздействуют на следующих возбудителей: грамотрицательных аэробных бактерии группы энтеробактерий и представителей неферментирующих бактерий, стафилококков. Некоторые ФХ достаточно высоко активны в отношении хламидий и микоплазм, штаммов бактероидов, микобактерий. Имеются отличия в антимикробном спектре отдельных ФХ.
ФХ характеризуются высокой степенью биодоступности при введении внутрь и оптимальной фармакокинетикой, которая обеспечивает высокие бактерицидные концентрации препаратов в моче и необходимые терапевтические концентрации препаратов в тканях мочеполовой системы. Фармакокинетические свойства ФХ обеспечивают, как правило, высокую эффективность препаратов при применении внутрь, что важно для амбулаторной практики. К ФХ относительно медленно развивается лекарственная устойчивость, а благодаря особенностям механизма действия эти препараты эффективны в отношении штаммов бактерий, устойчивых к другим классам антимикробных веществ, в том числе и к традиционно применяющимся в урологической практике. Одним из основных преимуществ ФХ является их эффективность при инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе и полирезистентными штаммами бактерий.
ФХ хорошо переносятся взрослыми больными, важным свойством препаратов является отсутствие нефротоксичности.
ФХ характеризуются высокой терапевтической эффективностью при острых неосложненных и осложненных инфекциях нижних и верхних мочевыводящих путей, при тяжелых и хронических и инфекционных процессах этой локализации, при бактериальных простатитах; разработанные инъекционные формы некоторых ФХ позволяют успешно проводить терапию тяжелых форм урологической инфекции пиелонефрита и уросепсиса. ФХ применяются для профилактики инфекции при оперативных вмешательствах на органах мочеполовой системы.
Выбор препарата
К основным препаратам группы ФХ, широко применяющимся в клинической практике, в том числе и в России, относятся пять препаратов: два ФХ норфлоксацин и ломефлоксацин выпускаются в лекарственной форме только для перорального применения (таблетки), препараты ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и его Lизомер левофлоксацин в двух лекарственных формах пероральной и инъекционной. Все эти препараты высокоэффективны при бактериальных ИМП, при ЗППП гонорее и мягком шанкре; при хламидиозах и микоплазменной инфекции наиболее показан офлоксацин, проявляют лечебное действие ципрфолоксацин и ломефлоксацин. Последние три препарата, повидимому, могут быть включены в комбинированную терапию туберкулеза почек. М. Бырсан и соавт. определяли эффективность офлоксацина в лечении хронического уретрита хламидиозной этиологии. Для изучения было взято 20 пациентов мужчины в возрасте 2035 лет, страдающие хроническим уретритом в течение 46 месяцев, у которых возбудителем являлась Chlamidia trahomatis. Хронический уретрит хламидиозной этиологии проявился в наблюдаемых нами случаях в латентной форме: с умеренными серозными выделениями, невыраженным зудом при мочеиспускании, отеком и гиперемией уретры у 90% пациентов; асимптоматическое течение наблюдалось у 10%. Диагноз и контроль за клиническим эффектом был осуществлен на основании клиникоанамнестических и лабораторных тестов (метод прямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами). Офлоксацин назначался по 400 мг 2 раза в первые сутки, затем по 200 мг 3 раза в сутки последующие 9 дней. Общая курсовая доза составила 6,0 г.
В результате лечения офлоксацином наблюдалось быстрое исчезновение клинических признаков, несмотря на то, что процесс длился в среднем 35 месяцев. После 5 дней лечения офлоксацином клинические проявления уменьшились у большинства больных (85%). К концу лечения у всех больных исчезли дизурия и уретральные выделения. Гиперемия и отек канала уретры персистировал у 3 больных (15%). При повторном лабораторном исследовании через 10 дней после окончания лечения офлоксацином Chlamydia trahomatis была выделена только у 1 больного (5%).
Лечение офлоксацином хорошо переносилось всеми больными, побочные эффекты не наблюдались.
Первый препарат из группы ФХ норфлоксацин, предложенный для применения в начале 80х годов прежде всего для лечения ИМП, стабильно уже в течение 20 лет сохраняет свою высокую терапевтическую эффективность. После однократного приема внутрь в дозах 200 или 400 мг концентрация норфлоксацина в моче через 12 ч находится на уровне 120400 мг/л и через 24 ч составляет еще 1022 мг/л, что существенно превышает не только ингибирующие, но и бактерицидные концентрации в отношении большинства основных возбудителей ИМП. Многоцентровые исследования эффективности норфлоксацина в амбулаторной практике при инфекциях мочевыводящих путей, проведенные в России в 19971998 гг., показали, что препарат в дозах 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней обеспечивает излечение больных в 78,2% случаев и улучшение у 20,0% больных. Элиминация возбудителей инфекции была достигнута в 90,9%, персистенция наблюдалась в 3,9% и суперинфекция в 5,2% случаев.
Высокий уровень бактерицидных концентраций ФХ в моче, сохраняющийся длительно после однократного приема, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность этих препаратов и возможность применять ФХ два или даже один раз в сутки. В таблице 1 представлены сводные данные, характеризующие высокую эффективность некоторых ФХ при неосложненных и осложненных бактериальных ИМП различной локализации (на основании клинических и бактериологических данных).

Левофлоксацин (Таваник) – новый антимикробный препарат группы хинолонов широкого спектра действия. Биодоступность препарата равняется 99%, а особенности его фармакокинетики таковы, что 87% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде. Он представляет собой L–изомер офлоксацина. Поскольку на левофлоксацин приходится практически вся противомикробная активность в рацемической смеси изомеров, его активность in vitro в два раза превышает активность офлоксацина. Таваник предназначен для медикаментозной терапии инфекционно–воспалительных процессов, вызванных чувствительными к нему различными штаммами микроорганизмами. Исследования последних лет продемонстрировали хорошую эффективность применения левофлоксацина при лечении осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции. Фармакокинетика Таваника сходна с таковой у офлоксацина. – период полувыведения составляет приблизительно 6–7 часов, а максимальная концентрация в сыворотке крови наступает через 1,5 часа после приема внутрь. Механизм действия Таваника сходен с таковым у всех фторхинолонов и заключается в ингибировании бактериальной топоизомеразы 4 и ДНК–гиразы – ферментов, отвечающих за репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК микробной клетки.
Устойчивость к Таванику, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между Таваником и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам могут проявлять чувствительность к Таванику.
Противопоказанием к назначению является гиперчувствительность к Таванику или другим хинолоновым препаратам (их компонентам). В настоящее время воздействие Таваника на детей, подростков, беременных и кормящих матерей не изучено.
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота (1,3%), диаррея (1,1%), головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%). Все вышеуказанные эффекты являются дозазависимыми и быстро исчезают после снижения дозы или отмены препарата.
Удобство применения Таваника один раз в день является еще одним преимуществом этого нового антимикробного препарата. Анализ научных публикаций, посвященных исследованиям эффективности и переносимости Таваник позволяет более четко представить его отличия от других препаратов группы хинолонов.
George A. Richard et. al. изучали эффективность и безопасность применения Таваника в дозировке 250 мг один раз в день в сравнении с ципрофлоксацином в дозировке 500 мг дважды в день в течение 10 дней в лечении 385 пациентов, страдающих инфекцией мочевыводящих путей в рамках рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования. Всем больным перед началом лечения был выполнен посев мочи, по данным которого у всех пациентов выявлен рост патогенной микрофлоры и микробное число составило >=10⁵ микробных тел в 1 мл мочи. Клиническое выздоровление отмечено у 92% пациентов, получавших Таваник, и у 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин. Побочные эффекты отмечены у 4 и 3% пациентов соответственно. Авторы делают вывод, что эффективность и безопасность терапии Таваником сравнима с таковыми при использовании ципрофлоксацина и в некоторых случаях даже их превосходит.
К подобному выводу пришли и Y. Kawada, Y. Aso et. al. Они сравнивали эффективность терапии Таваником в дозировке 100 мг дважды в день (135 пациентов) и офлоксацина в дозировке 200 мг дважды в день (126 пациентов) в терапии пациентов с осложненной мочевой инфекцией. Положительный клинический эффект получен у 83,7% пациентов в группе терапии Таваником и у 79,4% пациентов в группе терапии офлоксацином. С точки зрения статистики различий в эффективности лечения двух вышеописанных групп не было. Побочные эффекты отмечены у 4,9% пациентов в группе офлоксацина. В группе Таваника подобных эффектов отмечено не было, что, по мнению авторов, говорит о лучшей переносимости препарата.
Несмотря на то, что согласно различным исследованиям, эффективность препарата близка к эффективности других хинолонов, очевидными преимуществами Таваника являются низкий уровень побочных эффектов, хорошая переносимость и возможность однократного суточного приема.
Таваник был назначен 20 пациентам (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 г.) с осложненной инфекцией мочевых путей, наблюдавшимся на кафедре урологии МГМСУ и в КДЦ ГКБ № 50. У 19 пациентов имел место острый необструктивный пиелонефрит, и одному пациенту препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционновоспалительных осложнений. Препарат назначался больным в дозировке 250 мг в сутки в течение 10 дней.
Результаты оценивались на основании субъективной оценки эффективности и безопасности лечения пациентами и врачом, а также анализа объективных показателей: мониторинга анализов крови и мочи, ультрасонографического мониторинга, а также сравнительного анализа данных посева мочи, выполнявшегося до начала лечения, на 3, 10 и 17 сутки от начала лечения.
Отсутствие клинического эффекта лечения определялось, как сохранение или усиление клинических проявлений в любое время после 3 дней лечения.
В результате анализа данных, полученных в процессе исследования, у 90% пациентов эффективность терапии Таваником была признанной очень хорошей, а у 10% хорошей. Переносимость препарата, равно как и эффективность, оценивалась исследователями после окончания последнего визита и была признана очень хорошей у 55% пациентов, хорошей у 40% и средней у 5% пациентов.
Основными жалобами, предъявляемыми пациентами, были боли в поясничной области со стороны пораженного органа, озноб, учащенное болезненное мочеиспускание, слабость все эти жалобы были связаны с активным воспалительным процессом в верхних и нижних мочевых путях. Интенсивность их прогрессивно уменьшалась по мере приема препарата. Необходимо отметить, что к окончанию исследования все пациенты чувствовали себя удовлетворительно и жалоб не предъявляли.
Ультразвуковой мониторинг размеров почек и толщины почечной паренхимы, проводившийся на протяжении исследования, зафиксировал положительные изменения в динамике этого показателя: увеличение размеров пораженной воспалительным процессом почки и имевшее место локальное утолщение паренхимы регрессировали к 34 визиту у всех пациентов.
Имевшая место болезненность при пальпации поясничной области на стороне поражения также регрессировала у всех пациентов к концу исследования.
Мониторинг культурального исследования мочи на фоне терапии Таваником выявил положительную динамику, выразившуюся в том, что у всех пациентов было отмечено прогрессивное снижение степени бактериурии, а к 34 визитам посев мочи оказался стерильным. Хотелось бы отметить положительный эффект препарата Таваник на уменьшение воспалительных изменений со стороны периферической крови. Это выразилось в нормализации количества лейкоцитов и исчезновении палочкоядерного сдвига.
У всех больных с острым воспалительным процессом в верхних мочевых путях были выявлены характерные изменения со стороны анализа мочи, что выражалось в ее помутнении и присутствии большого количества лейкоцитов, белка. Необходимо отметить, что указанные выше явления регрессировали к 34 визиту, что подтверждено контрольными анализами мочи и крови.
На фоне лечения препаратом Таваник на момент второго третьего визита у 6 пациентов (30%) отмечены побочные реакции в виде тошноты, и у 3 из них (15%) эпизоды диареи. Следует отметить, что вышеописанное явление имело крайне низкую степень выраженности. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли три пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, и ни один из них не покинул исследование. 80% пациентов отметили очень хорошую переносимость препарата и 20% пациентов хорошую. Оценка эффективности составляла 70% и 30% соответственно.
Таким образом, фторхинолоны в настоящее время сохранили лидирующее положение в лечении инфекций мочевых путей. По клинической эффективности эти препараты сравнимы с аминогликозидами и цефалоспоринами нового поколения, а в некоторых случаях (при смешанных инфекциях) превосходят их. Действие препаратов носит преимущественно патогенетический характер и направлено на элиминацию из организма возбудителей воспаления.
Литература:
1. Бырсан М., Цуркан Р., Караба А. Заноцин в лечении урогенитальных хламидиозов. Сборник научных трудов Кафедры урологии и нефрологии КГМУ Н. Тестемицану., 2000., стр 123134.
2. Ворник В.М. Изучение эффективности Норбактина при инфекциях мочеполовой системы. Сборник научных трудов Киевского научного центра сексологии и андрологии. 1997 г, стр. 7891.
3. Падейская Е.Н. Значение терапии инфекций мочевыводящих путей фторхинолонами. Медицинская газета, №28, 1999, стр. 1315
4. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия (Практическое руководство) Москва, 2000, стр. 3842.
5. George A. Richard., Stacy Childs., Cynthia Fowler et. al. A comparison of Levofloxacin and Ciprofloxacin for the treatment of complicated urinary tract infections. Clin. Infect. Dis, 1996; 23: 914, abs 293.
6. Y. Kawada., Y. Aso., S. Kamidono et.al. Comparative study of DR3355 andOfloxacin in complicated urinary tract infections. 31st Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Chicago, septOct 1991 In: Programm and Abstracts, 1991: abs. 884.
7. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficasy. Drugs 47: 677700, 1994
8. Fu K.P., Lafredo S.C., Foleno B. Et.al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin. Antimicrob. Agents Chemother 36: 860866, 1992.
9. Ira W. Klimberg, Clair E. Cox, Cynthia L.Fowler et.al. A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated UTI. Urology 1998; 51: 610615.
10. Kondo K., Akaeda T., Shidahara K., Nakayama Y. Usefulness of singledose levofloxacin therapy for female acute uncomplicated cystitis. Jpn J Chemother 46 (5). 195203, 1998
11. Richard G., DeAbate C., Ruoff G. et.al. Shortcourse levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a doubleblind, randomized trial. 6th Int. Symp. on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.
12. Richard G. A., Klimberg I. N., Fowler C. L., CalleryDAmico S., Kim S.S. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis. Urology. 52 (1). 515. 1998
13. Stratton C.W. A practical approach to diagnosing and treating urinary tract infections in adult / Antimicrob. Inf. Dis. 1996. 15 (6). p.3740.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

28.08.2002