Главная >> Медицинские статьи >> Урология

Современные аспекты медикаментозного лечения больных мочекаменной болезнью

Чл.-корр. РАМН, профессор Ю.Г. Аляев, В.И. Руденко, Е.В. Философова
ММА имени И.М. Сеченова

Мочекаменная болезнь (МКБ) – одно из распространенных урологических заболеваний, встречается не менее чем у 3% населения. В развитых странах мира из 10 млн. человек 400 тыс. страдают мочекаменной болезнью. В 2002 году в России заболеваемость МКБ составила 535,8 случаев на 100 000 населения (Лопаткин Н.А., Дзеранов Н.А., 2003; Бешлиев Д.А., 2003). Доказана эндемичность регионов России не только по частоте, но и по виду образуемых мочевых камней (так, в Южных регионах доминируют камни из соединений мочевой кислоты, а в Московском регионе – оксалаты) (Лопаткин Н.А., Дзеранов Н.А., 2003). Больные составляют 30–40% всего контингента урологических стационаров. У большинства пациентов МКБ выявляется в наиболее трудоспособном возрасте 30–50 лет [6,12].
Мочекаменная болезнь – это болезнь обмена веществ, вызванная различными эндогенными и/или экзогенными факторами. Нередко она носит наследственный характер и определяется наличием камня в мочевой системе [6].
В настоящее время выделяют экзогенные и эндогенные факторы МКБ.
Экзогенные:
– особенности питания (потребление большого количества белка, алкоголя, уменьшение потребления жидкости, дефицит витаминов А и В₆, гипервитаминоз Д, прием щелочных минеральных вод и т.д.);
– особенности жизни современного человека (гиподинамия, профессия, климатические, экологические условия и т.д.);
– прием лекарственных препаратов (препараты витамина Д, препараты кальция; сульфаниламиды, триамтерен, индинавир, прием аскорбиновой кислоты более 4 г/сутки).
Эндогенные:
– инфекции мочевых путей;
– эндокринопатии (гиперпаратиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга);
– анатомические изменения в верхних и нижних мочевых путях, приводящие к нарушению оттока мочи (проявления нефроптоза, стеноз ЛМС, стриктура уретры и т. д.);
– заболевания внутренних органов (неопластические процессы, нарушения обмена веществ различного генеза, хроническая почечная недостаточность и т.д.);
– генетические факторы (цистинурия, синдром Леша–Нихана – выраженный дефицит гипоксантин–гуанин–фосфорибозилтрансферазы и т.д.).
Под воздействием различного сочетания экзогенных, эндогенных и генетических факторов происходит нарушение метаболизма в биологических средах, что сопровождается повышением уровня камнеобразующих веществ (кальций, мочевая кислота и т.д.) в сыворотке крови. Повышение камнеобразующих веществ в сыворотке крови приводит к повышению их выделения почками, как основного органа, участвующего в поддержании гомеостаза, и к перенасыщению мочи. В перенасыщенном растворе наблюдается выпадение солей в виде кристаллов, что может в дальнейшем служить фактором образования сначала микролитов, а затем, за счет оседания новых кристаллов – образования мочевых камней. Однако моча часто бывает перенасыщена солями (вследствие изменения характера питания, изменения климатических условий и др.), но при этом образования конкрементов не происходит. Наличие только одного перенасыщения мочи недостаточно для образования конкремента. Для развития МКБ необходимы и другие факторы, такие как нарушение оттока мочи, инфекция мочевых путей и т. д. Кроме того, в моче присутствуют вещества, способствующие поддержанию солей в растворенном виде и препятствующие их кристаллизации – цитрат, ионы магния, ионы цинка, неорганический пирофосфат, гликозаминогликаны, нефрокальцин, белок Тамма–Хорсвалля и т.д. Нефрокальцин – это анионный белок, который образуется в проксимальных почечных канальцах и петле Генле. Если его структура аномальна – он способствует камнеобразованию. Низкая концентрация цитрата может быть идиопатической или вторичной (метаболический ацидоз, снижение калия, прием тиазидных диуретиков, снижение концентрации магния, почечно–канальциевый ацидоз, диарея). Цитрат свободно фильтруется клубочками почек и в 75% реабсорбируется в проксимально–извитых канальцах. Большинство вторичных причин приводит к снижению выделения цитрата с мочой за счет усиленной реабсорбции в проксимально–извитых канальцах. У большинства больных мочекаменной болезнью концентрация этих веществ в моче снижена или отсутствует [6,9,12,13].
Необходимым условием поддержания солей в растворенном виде является концентрация водородных ионов, т.е. рН мочи. Нормальное значение рН мочи 5,8–6,2 обеспечивает стабильное коллоидное состояние мочи [6,11].
В настоящее время используется минералогическая классификация камней [6]. Около 60–80% всех мочевых камней являются неорганическими соединениями кальция: кальций–оксалатные (ведделлит, вевеллит), кальций–фосфатные (витлокит, брушит, апатит, гидроксиапатит и т.д.). Камни, состоящие из мочевой кислоты (дигидрат мочевой кислоты) и солей мочевой кислоты (урат натрия и урат аммония), встречаются в 7–15% случаев. Магний–содержащие камни (ньюберит, струвит) составляют 7–10% от всех мочевых камней и часто сочетаются с инфекцией [6,11,12,13]. Содержащиеся в кишечнике бактерии (Oxalobacter formingenes) являются важным компонентом в поддержании кальций–оксалатного гомеостаза, и их отсутствие может увеличивать риск образования кальций–оксалатных конкрементов [16].
Наиболее редкими камнями являются белковые камни – цистиновые (выявляются в 1–3% случаев). В большинстве случаев камни имеют смешанный состав, что связано нарушением сразу в нескольких метаболических звеньях и присоединением инфекции [6,11,12,13].
Уратные камни состоят преимущественно из мочевой кислоты. Их образование может быть обусловлено высокой концентрацией мочевой кислоты в моче или низким показателем рН мочи. Концентрация мочевой кислоты зависит как от объема мочи, так и от величины экскреции мочевой кислоты. Две трети уратов элиминируется через почки. Экскреция мочевой кислоты повышена при состояниях, связанных с увеличением эндогенной продукции уратов или при употреблении продуктов, богатых пуринами. Повышение эндогенной продукции уратов происходит вследствие мутации ферментов, регулирующих синтез и реутилизацию пуринов. Повышенная гиперэкскреция уратов может наблюдаться при опухолевых заболеваниях, но не всегда при этом возникают камни. Наличие нормального уровня уратов в сыворотке крови не исключает высокой экскреции уратов с мочой, равно как и повышение концентрации мочевой кислоты в крови не указывает на высокое содержание уратов в моче – значительно чаще оно вторично в ответ на низкую экскрецию мочевой кислоты с мочой. Образование уратных камней сопровождается у некоторых больных нарушениями в пуриновом обмене в виде гиперурикемии (>6,5 ммоль/л) и гиперурикурии (>4 ммоль/л). Многие больные с камнями из мочевой кислоты имеют нормальную концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и моче. В этом случае камни образуются вследствие низких показателей РН мочи, что связано со снижением продукции аммония почками [6,10,11,12].
Кальций–оксалатный уролитиаз. Гипероксалурия – главный предрасполагающий фактор для образования кальций–оксалатных камней [17,18]. Гипероксалурия связана с дефицитом ферментов. «Кишечная» гипероксалурия встречается чаще и возникает вследствие избыточной абсорбции оксалатов из толстой кишки. Избыточная абсорбция оксалата может быть обусловлена связыванием кальция с пищевыми волокнами в кишечнике, употреблением большого количества растительной пищи. Аскорбиновая кислота, содержащаяся в овощах и фруктах, превращается в оксалат, что приводит к увеличению абсорбции оксалата из кишечника. С другой стороны, оксалат уменьшает абсорбцию и экскрецию кальция с мочой вследствие образования комплексного соединения между кальцием и оксалатом в просвете кишечника [11,17]. Магний снижает абсорбцию и экскрецию оксалата с мочой путем формирования комплексов с оксалатом. Сочетание кальциевого уролитиаза и гипероксалурии наблюдается в 40–50% cлучаев. Больные с гиперкальцийурией в условиях нормокальциемии относятся к лицам с «идиопатической гиперкальцийурией». «Идиопатическая» гиперкальцийурия относится к наиболее распространенным причинам рецидивного кальций–оксалатного уролитиаза [11,17,18]. Гиперкальцийурия может быть «абсорбтивной» и «почечной». «Абсорбтивную» гиперкальцийурию связывают с первичным повышением всасывания кальция в тонкой кишке и считают наследственной. «Почечная» гиперкальцийурия связана с канальцевым дефектом, который приводит к неадекватной реабсорбции кальция в канальцах почек и сопровождается избыточным компенсаторным всасыванием его в ЖКТ [11]. В 5 и 3% случаев кальциевые камни образуются вследствие первичного гиперпаратиреоза и почечно–канальцевого ацидоза [11,13]. Почечно–канальцевый ацидоз характеризуется снижением способности секреции ионов водорода, особенно в дистальных канальцах. Заболевание приводит к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу, который может сопровождаться гиперкальцийурией, гипоцитратурией и образованием кальциевых камней [11]. Причиной кальциевого уролитиаза при нормальной экскреции с мочой кальция является гипоцитратурия, гиперурикозурия, мочевой стаз [13].
Цитрат мочи – важный ингибитор кальций–оксалатного камнеобразования [11,17]. Дефицит калия снижает экскрецию цитрата с мочой. Механизм вторичен за счет снижения внутриклеточной рН или увеличения секреции ионов водорода в просвет проксимальных канальцев при гипокалиемии [17]. Уменьшение уровня натрия в пище может также способствовать уменьшению экскреции кальция. Sachaee и соавт. (1993) считают, что высокий уровень потребления натрия значительно увеличивает экскрецию кальция с мочой. Это происходит, вероятно, за счет ингибирования реабсорбции в почечных канальцах кальция в связи с удержанием натрием экстрацеллюлярной жидкости [17].
Камни из смешанной фосфорнокислой соли магния и аммония (струвита) образуются вследствие инфекции, вызванной Proteus и Pseudomonas. Эти микроорганизмы обладают уреазной активностью, т.е. расщепляют мочевину и способствуют продукции аммония и гидроксильных групп, что приводит к повышению рН мочи [11,12]. При повышении рН мочи происходит выпадение кристаллов фосфорнокислой соли магния и аммония (струвита).
Цистинурия – это наследственное заболевание с аутосомно–рециссивным типом наследования. В основе цистинурии лежит нарушение трансмембранного транспорта, приводящее к нарушению абсорбции в кишечнике и резорбции в проксимальном канальце двухосновных аминокислот (цистина, орнитина, лизина, аргинина). Цистиновый уролитиаз проявляется цистинурией и встречается только у гомозиготных. Камни могут образовываться в детстве, но пик заболеваемости приходится на второе и третье десятилетие. Цистин плохо растворяется в моче, что приводит к его выпадению в виде кристаллов [11,12].
Лечение мочекаменной болезни может быть оперативным (ДУВЛ, рентген–эндоурологические операции и «традиционные» открытые операции), медикаментозным и профилактическим. Выбор метода лечения основывается на результатах клинического обследования больного, химической структуры конкремента, наличия сопутствующих заболеваний [1,6,11,12,20].
Несмотря на развитие современных методов лечения, необходимость в использовании фармакологических препаратов сохраняется. Их применение позволяет снизить риск рецидивного камнеобразования за счет коррекции биохимических изменений в крови и моче, а также способствует отхождению конкрементов размером до 0,5 см. В данной статье мы решили остановиться на основных принципах медикаментозного лечения больных МКБ.
Общие рекомендации включают: диетотерапию, контроль за суточным потреблением жидкости, проведение лечебной физкультуры, физиотерапевтических и бальнеологических процедур.
Характер питания является одним из главных факторов риска развития мочевых камней и, учитывая это, немаловажную роль приобретает диетотерапия, адекватное поддержание водного баланса и т.д. Диетические рекомендации основаны на данных химического анализа удаленного камня и направлены на коррекцию биохимических изменений в организме [6,17].
Диетические рекомендации при уратном уролитиазе: исключение продуктов с высоким содержанием пуриновых соединений (являющихся источниками образования в организме мочевой кислоты), таких как различные мясные продукты (колбасы, мясные бульоны, субпродукты), бобовые, кофе, шоколад, какао. Низкая рН мочи и экскреция цитрата связана с высоким потреблением животного белка и алкоголя вследствие метаболического ацидоза. Экскреция цитрата уменьшается при ацидозе за счет реабсорбции в проксимальных почечных канальцах жидкости с низким рН. Исключение алкоголя и уменьшение белка в сбалансированной диете приводит к возрастанию рН и экскреции цитрата. Больному необходимо рекомендовать суточный прием 2,5–3,0 л жидкости для достижения объема мочи более 2 л/cутки. Более того, потребление щелочных ионов (калия) и органических кислот (цитрата и лактата) с овощами и их переход в бикарбонат объясняет дальнейшее увеличение рН и экскрецию цитрата [10,17,20].
Диетические рекомендации при кальций–оксалатном уролитиазе состоят в ограничении приема продуктов с высоким содержанием кальция, аскорбиновой кислоты и оксалата. К этим продуктам относятся молоко и молочные продукты, сыр, шоколад, зеленые овощи, черная смородина, клубника, крепкий чай, какао. Суточный объем жидкости должен составлять не менее 2 л в сутки. Данные рекомендации особенно важны при «абсорбтивной» гиперкальцийурии [6,17,20].
Диета при кальций–фосфатном уролитиазе предусматривает ограничение потребления больным в пищу продуктов богатых неорганическим фосфором: рыбные продукты, сыр, молоко и молочные продукты. Суточное потребление жидкости должно достигать 2–2,5 литров в сутки [6,11].
При выявлении цистинового уролитиаза рекомендуется увеличить суточный объем потребляемой жидкости до 4 л/сут с количеством выделяемой мочи более 3 л/сут. [11,12].
Фармакологические препараты, применяющиеся при различных формах МКБ
Препараты для растворения (литолиза) мочевых камней и ощелачивания мочи
Лекарственному литолизу подвергаются уратные и смешанные камни [2,6]. Учитывая, что уратные камни возникают на фоне снижения рН мочи, для их растворения необходимо создание постоянно повышенного значения рН мочи (pН=6,2–6,8), что достигается приемом цитратных смесей. В России применяют следующие цитратные смеси: Блемарен, Уралит У [5,22].
Блемарен выпускается в виде гранулированного порошка и шипучих таблеток в комплекте с индикаторной бумажкой и контрольным календарем. Блемарен представляет собой буферную систему, в которую входят лимонная кислота и ее трехзамещенные соли – цитрат натрия и цитрат калия. Эта система вследствие гидролиза соли сильного основания и слабой кислоты определяет ощелачивающее действие данного препарата, создавая повышенную концентрацию ионов натрия и калия в моче. Необходимо помнить о возможности образования фосфатных и оксалатных камней на фоне приема цитратных смесей. Образование фосфатных камней связано с сильным ощелачиванием мочи (при повышении рН более 7), поэтому при рН >7 дозу препарата необходимо уменьшить. При увеличении дозы цитратных смесей возможно не только разрушение уратных камней, но и образование на них оксалатных камней. Это связано с тем, что входящая в состав смеси лимонная кислота усиливает образование отдельных соединений (a-кетоглутаровой, фумаровой, щавелево–уксусной кислоты и др.), что приводит к росту концентрации щавелевой кислоты в моче и образованию нерастворимых кристаллов оксалатов кальция. Терапия цитратными смесями проводится в течение от 1 до 6 месяцев, при этом растворение камней происходит уже через 2–3 месяца. Критерием эффективности лечения и профилактики является повышение рН до 6,2–6,8 и литолиз конкрементов.
Фармакологические свойства препарата «Уралит У» такие же, как и у Блемарена.
При камнях другой химической структуры лекарственный литолиз является лишь вспомогательным методом лечения (например, для достижения наилучшей дезинтеграции при ДУВЛ и контактной литотрипсии, отхождения резидуальных фрагментов). Комплексное влияние цитрата на физико–химическое состояние мочи приводит к растворению уратов, микрокальцинатов, в первую очередь, оксалатных камней, смешанных магний–аммониево–фосфатных, способствуя торможению камнеобразования. Лечение препаратами цитрата способствует формированию высокорастворимых комплексов с кальцием, увеличивая тем самым ингибирующую активность мочи. Цитратные смеси можно применять в качестве предоперационной подготовки (например, к ДУВЛ) при смешанных камнях [2,19]. Цитратные смеси применяют у больных с кальций–оксалатным уролитиазом при гипоцитратурии [6,11].
Растительные препараты
Канефрон Н – лекарственное средство, содержащее экстракты золототысячника, шиповника, любистока, розмарина и 19 об.% спирта. Канефрон оказывает комплексное действие: диуретическое, противовоспалительное, спазмолитическое, антиоксидантное и нефропротективное, уменьшает проницаемость капилляров, потенцирует эффекты антибиотиков. Терапевтические свойства Канефрона обусловлены входящими в его состав эфирными маслами (любисток, розмарин), фенолкарбоновыми кислотами (розмарин, любисток, золототысячник), фталидами (любисток), горечами (золототысячник), аскорбиновой, пектиновой, лимонной и яблочной кислотами, витаминами. Как известно, основные признаки воспаления связывают с так называемыми медиаторами воспаления (брадикинин, простагландины, гистамин, серотонин и др.). Противовоспалительные свойства Канефрона обусловлены в основном антагонизмом розмариновой кислоты в отношении медиаторов воспаления. Механизм действия связан с блокированием неспецифической активации комплемента и липооксигеназы c последующим угнетением синтеза лейкотриенов. Широкий спектр антимикробного действия препарата обусловлен фенолкарбоновыми кислотами, эфирными маслами и т.д. Противомикробный эффект фенолкарбоновых кислот опосредован воздействием на бактериальный белок. Липофильные флавоноиды и эфирные масла способны разрушать клеточные мембраны бактерий. Диуретическое действие препарата определяется в основном сочетанным действием эфирных масел и фенолкарбоновых кислот. Эфирные масла расширяют сосуды почек, что увеличивает их кровоснабжение. Фенолкарбоновые кислоты при попадании в просвет почечных канальцев создают высокое осмотическое давление, что также снижает реабсорбцию воды и ионов натрия. Таким образом, увеличение выведения воды происходит без нарушения ионного баланса (калий–сберегающий эффект). Спазмолитический эффект обусловлен флавоноидной составляющей препарата. Аналогичное действие проявляют фталиды (любисток), розмариновое масло. Слабыми спазмолитическими свойствами обладают фенолкарбоновые кислоты. Обнаружена высокая эффективность флавоноидной составляющей в уменьшении протеинурии (влияние на проницаемость мембраны). Благодаря антиоксидантным свойствам флавоноиды способствуют защите почек от повреждения свободными радикалами. По клиническим данным, Канефрон увеличивает выделение мочевой кислоты и способствует поддержанию рН мочи в диапазоне 6,2–6,8, что является важным в лечении и профилактике уратного и кальций–оксалатного уролитиаза. Флавоноиды и розмариновая кислота могут связывать кальций и магний в хелатные комплексы, а наличие мочегонной составляющей позволяет быстро выводить их из организма. Также ряд авторов рекомендуют применять Канефрон для улучшения отхождения фрагментов конкрементов (после ДУВЛ). Препарат выпускается в виде капель и драже. Применяют препарат по 2 драже или по 50 капель 3 раза в сутки [3,5,6,7,22].
Цистон (HIMALAYA DRUG Co) – это комплексный растительный препарат, в состав которого входят 9 компонентов, такие как экстракты двуплодника стебелькового, марены сердцелистной, камнеломки язычковой, сыти пленчатой, соломоцвета шероховатого, оносмы прицветковой, вернонии пепельной, порошки мумие и силиката извести. Комплекс биологически активных веществ, входящих в состав Цистона, оказывает литолитическое, диуретическое, спазмолитическое, противомикробное, мембраностабилизирующее и противовоспалительное действие.
Фармакологическое действие Цистона заключается в снижении активности камнеобразования и уменьшении спонтанной кристаллурии. Благодаря комплексному действию входящих в состав препарата Цистон активных веществ, отмечается снижение в моче концентрации элементов, способствующих образованию камней, таких как щавелевая кислота, кальций, гидроксипролин, мочевая кислота, и повышение уровня натрия, магния, калия, которые ингибируют процесс агрегации кристаллов. Под действим препарата Цистон происходит стабилизация кристалло–коллоидного баланса, предотвращается аккумуляция частиц и кристаллов вокруг ядра камня, что предотвращает его дальнейший рост. Воздействуя на мукополисахарид муцин, склеивающий кристаллы, препарат Цистон способствует дезинтеграции камней и их деминерализации. При курсовом приеме препарата отмечается уменьшение суточной экскреции с мочой оксалатов и уратов, снижение оксалатно–кальциевой, мочекислой, уратной и фосфатно–кальциевой кристаллурии, липидурии, эритроцитурии, что свидетельствует об улучшении обмена веществ и стабилизации клеточных мембран. Применение Цистона после сеансов литотрипсии способствует выведению фрагментов конкрементов и предотвращает рецидив камнеобразования. Стимулируя диурез и расслабляя гладкую мускулатуру мочевого тракта, Цистон способствует выведению оксалатных и фосфатных солей, мочевой кислоты и микролитов из мочевыводящих путей. По результатам клинических испытаний, терапия Цистоном в течение 6 недель приводит к исчезновению или значительному уменьшению симптоматики у 86% и к прекращению или снижению активности камнеобразования у 74% больных уролитиазом. Препарат эффективен при всех видах камней, и его литолитический эффект не зависит от рН мочи.
Цистон оказывает также выраженное бактериостатическое и бактерицидное действие, особенно в отношении Klebsiella spp., Pseudomonas aeroginosa, Escherichia coli и других грамотрицательных бактерий. Противомикробный эффект Цистона наиболее выражен при рН мочи 6–7, целесообразно его применение в том числе при резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
Таким образом, применение препарата Цистон показано как в виде монотерапии, так и в комплексной терапии мочекаменной болезни, обменных нефропатий, инфекций мочевыводящих путей (циститов, пиелонефритов), подагры. В комплексной терапии мочекаменной болезни Цистон назначают по 2 таблетки 2–3–раза в день в течение 4–6 месяцев или до выхода камней; при инфекциях мочевыводящих путей – по 2 таблетки 2–3 раза в день до ликвидации процесса; для предотвращения рецидива после хирургического удаления или выхода камней – в первый месяц по 2 таблетки 3 раза в день, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение 4–5 месяцев.
Фитолизин. В состав входят экстракты корневищ пырея, луковиц лука репчатого, листьев березы, плодов петрушки, золотарника, корней любистока, травы хвоща полевого, травы горца птичьего, масло шалфея, сосны хвои, мяты перечной и апельсиновое масло. Препарат обладает мочегонным, спазмолитическим, противомикробным и противовоспалительным эффектами. Способствует выведению мелких конкрементов. Назначают препарат для улучшения отхождения и предотвращения рецидивов мочекаменной болезни, при инфекции мочевыводящих путей. Способ применения: 1 чайную ложку пасты разводят в 1/2 стакана теплой воды и принимают 3–4 раза в сутки после еды.
Цистенал выпускается в виде капель для приема внутрь. В состав цистенала входит настойка корня марены красильной, магний салицилат, эфирные масла. Фармакологическое действие: противовоспалительное, спазмолитическое. Препарат применяют при мочекаменной болезни, сопровождающейся вторичными воспалительными изменениями. Существует комбинированный препарат – Спазмоцистенал с выраженным спазмолитическим эффектом. Цистенал применяют внутрь по 3–5 капель на сахаре 3–4 раза в сутки до еды. Курс лечения составляет 3–4 недели.
Спазмолитические препараты
Препараты этой группы применяют в качестве терапии, направленной на устранение приступа почечной колики. Спазмоанальгетики улучшают отхождение мелких конкрементов, уменьшают отек тканей при длительном стоянии конкремента. Учитывая, что воспалительные изменения обычно сопровождаются болью и лихорадкой, целесообразно в ряде случаев комбинировать спазмолитики с нестероидными противовоспалительными препаратами.
В зависимости от механизма действия спазмолитики делятся на 2 группы: нейротропные и миотропные. В лечении мочекаменной болезни применяют как нейротропные, так и миотропные спазмолитики.
Нейротропные спазмолитики оказывают спазмолитический эффект путем нарушения передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях или нервных окончаниях, стимулирующих гладкие мышцы. Миотропные спазмолитики уменьшают мышечный тонус путем ингибирования фермента фосфодиэстеразы, превращающего цАМФ в цГМФ. Это приводит к снижению поступления в клетку ионизированного кальция за счет увеличения внутриклеточного цАМФ. Наиболее часто в России применяется препарат дротаверин. Дротаверин селективно блокирует фосфодиэстеразу (ФДЭ IV), которая содержится в гладкомышечных клетках мочевых путей, вследствие чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ связано с релаксацией мускулатуры, уменьшением отека и воспаления, в патогенезе которых принимает участие ФДЭ IV.
К нейтропным спазмолитикам относятся М–холиноблокаторы. М–холиблокаторы делятся на третичные (атропин, скополамин), проникающие через гематоэнцефалический барьер, и четвертичные (метацин). Нейротропные спазмолитики применяют редко у больных МКБ ввиду выраженных побочных эффектов и низкой спазмолитической активности [5,15,22].
a-адреноблокаторы
Для стимуляции самостоятельного отхождения камней нижней трети мочеточника, а также после дистанционной уретеролитотрипсии и дистанционной цистолитотрипсии возможно использование a-адреноблокаторов (тамсулозин, альфузозин и т.д).
Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические a_1А–адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевом пузыре, простатической части уретры, а также a_1D–адренорецепторы, преимущественно находящиеся в теле мочевого пузыря. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простатической части уретры и улучшению функции детрузора. Применяют препарат по 400 мг 1 раз в сутки. Противопоказанием является ортостатическая гипотензия в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность.
Антибактериальные и противовоспалительные препараты
Показанием к применению антибактериальной и противовоспалительной терапии является наличие острого или хронического калькулезного пиелонефрита.
Антибактериальное лечение показано больным со струвитными камнями. Это связано с тем, что камни из смешанной фосфорнокислой соли магния и аммония (струвита) образуются вследствие инфекции, вызванной микроорганизмами (Proteus и Pseudomonas). Но и при камнях другой химической структуры может иметь место воспалительный процесс. При этом наиболее частым возбудителем инфекции мочевыводящих путей является кишечная палочка, реже встречаются другие грамотрицательные бактерии – стафилококки и энтерококки. При выявлении инфекционного процесса в мочевых путях назначают антибактериальное лечение в соответствии с результатами посева мочи, антибиотикограммы, клиренса эндогенного креатинина, нарушения функции печени. Эмпирический подбор антибиотиков следует признать адекватным лишь на начальном этапе терапии. Введение антибактериальных препаратов осуществляется в зависимости от тяжести заболевания пероральным или внутривенным путем. Нельзя назначать одновременно бактериостатические и бактерицидные антибиотики. Важным для антибактериального препарата является способность проникать и накапливаться в очаге воспаления в необходимых концентрациях. Назначать антибактериальный препарат можно только на фоне отсутствия нарушений оттока мочи, иначе может возникнуть бактерио–токсический шок, что связано с лизисом грамотрицательных бактерий и выходом большого количества липополисахарида, являющегося антигеном. Минимальный срок лечения антибактериальными препаратами составляет 7–14 дней [4,21].
Наиболее используемыми группами лекарственных препаратов при инфекциях мочевых путей являются фторхинолоны, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы [21,22].
Лечебный эффект фторхинолонов основан на блокировании ДНК–гиразы – фермента, участвующего в репликации ДНК бактериальной клетки. Они оказывают бактерицидный эффект в отношении многих бактерий, полирезистентных к антибиотикам. Эту группу препаратов применяют при инфекциях, вызванных аэробными бактериями, стафилококками, шигеллами, синегнойной палочкой. К фторхинолонам относятся препараты: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин. Ломефлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин выводятся с мочой в неизмененном виде.
Цефалоспорины имеют широкий спектр, высокую степень бактерицидности, относительно небольшую по сравнению с пенициллинами резистентность к b-лактамазам. Механизм действия связан с подавлением синтеза пептидогликана клеточной стенки микроорганизма. В современных условиях применяют цефалоспорины 3 и 4 поколения. Цефалоспорины 3 поколения активны как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, при этом их спектр по сравнению с первым и вторым поколениями значительно расширен в сторону грамотрицательных бактерий. К цефалоспоринам 3 поколения относятся препараты: цефтриаксон, цефтазидим и другие. Цефалоспорины 4 поколения (цефепим) обладают широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспоринам 3 поколения.
Наиболее часто используемыми антибиотиками из группы аминогликозидов являются амикацин и гентамицин. Все антибиотики этой группы имеют широкий спектр действия. В относительно малых концентрациях они связывают 30S субъединицу рибосомы микробной клетки и останавливают синтез белка (вызывают бактериостаз), в больших – нарушают проницаемость и барьерные функции цитоплазматических мембран (бактерицидный эффект). Все аминогликозиды обладают характерными токсическими свойствами: нефро – и ототоксичностью.
Карбапенемы (имиленем/циластатин, меропенем) – антибиотики группы b-лактамаз. Они имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий грамположительные и грамотрицательные аэробы, анаэробы. Механизм их действия основан на связывании специфических b-лактотропных белков клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, что приводит к лизису бактерий. При длительном применении возможно возникновение псевдомембранозного энтероколита.
Противовоспалительные препараты применяют вместе с антибиотиками для ликвидации очага воспаления при выявлении инфекции. Наиболее часто используемыми противовоспалительными средствами являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – кетопрофен, диклофенак, кеторолак и другие [22].
НПВП оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Препараты этой группы ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ), в результате чего блокируются реакции арахидонового цикла и нарушается синтез простагландинов, ответственных за экссудативную и пролиферативную стадию воспаления. Недостатком НПВП является ульцерогенность. Ингибирование только одной разновидности ЦОГ, а именно ЦОГ–2, позволяет избежать этого побочного эффекта при сохранении противовоспалительного. Созданы препараты (мелоксикам и др.), избирательно угнетающие ЦОГ–2 без повреждения слизистой оболочки желудка.
Лекарственные препараты, направленные на коррекцию биохимических изменений в крови и моче
Для коррекции пуринового обмена применяют препарат, уменьшающий образование мочевой кислоты – аллопуринол. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу. В организме этот фермент участвует в реакции превращения гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Применение ингибитора ксантиноксидазы, такого как аллопуринол, позволяет уменьшить образование мочевой кислоты. Кроме того, аллопуринол понижает содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, тем самым предотвращая отложение ее в почках и тканях. На фоне приема аллопуринола выделение мочевой кислоты уменьшается, а более растворимых в моче соединений, предшественников мочевой кислоты, таких как гипоксантин и ксантин, повышается. Показаниями к применению препарата являются: гиперурикемия при подагре; уратный уролитиаз; другие виды уролитиаза в случае выявления гиперурикемии; заболевания, сопровождающиеся усиленным распадом нуклепротеидов. В группе больных с рецидивным кальций–оксалатным уролитиазом с гиперурикозурией также применяют аллопуринол. Предполагают, что положительный эффект связан с мочевой кислотой, которая обеспечивает образование ядра для формирования кристалла оксалата кальция. Аллопуринол принимают внутрь после еды в дозе 300 мг/сут. Этот препарат необходимо назначать сразу после выявления тех или иных биохимических изменений. Эффективность лечения оценивается по снижению сывороточной концентрации и/или суточной концентрации почечной экскреции мочевой кислоты, а также отсутствию рецидивов [11,22].
Тиазидные диуретики (гипотиазид, индапамид) подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксимальных канальцах почек. В дистальном извитом канальце существует также активный механизм реабсорбции для ионов кальция, регулируемый паратгормоном. Тиазиды увеличивают реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах, но механизм до конца не ясен. Предполагают, что он связан со снижением концентрации натрия в клетке из–за блокады входа натрия под влиянием тиазидов. Снижение уровня внутриклеточного натрия может усилить натрий–кальциевый обмен в базолатеральной мембране, а это способствует реабсорбции кальция [8]. Применяют при идиопатической гиперкальцийурии [6]. Необходимо помнить о возможности возникновения гипокалиемии, гиперурикемии [8,22]. Критерий эффективности лечения – снижение или нормализация суточной экскреции кальция.
Препараты магния и витамина В₆. Лечение препаратами магния является наиболее оптимальным лечением при гипероксалурии у пациентов с высоким уровнем рН и значительной экскрецией цитрата. Применение окиси магния связано с тем, что ионы магния связывают в моче до 40% щавелевой кислоты. Оценка эффективности лечения основана на снижении или нормализации суточной почечной экскреции оксалатов [6].
Витамин В₆ после всасывания активируется в пиридоксальфосфат при участии рибофлавиновых ферментов путем фосфорилирования. Витамин В₆ – главный компонент ферментов переаминирования и дезаминирования аминокислот. При гиповитаминозе страдает обмен белков и наблюдается гипераминацидурия, оксалурия, вызванная нарушением обмена глиоксалевой кислоты и отрицательным азотным балансом. Витамин В₆ по 0,02 г х 3 раза в день применяют при гипероксалурии и кристалурии оксалатов [6,20,22].
Дифосфонаты
Этидроновая кислота применяют при гиперкальциурии (особенно при ХПН), гипервитаминозе Д, гиперпаратиреозе. Эффективность лечения составляет 60% [6]. Курс лечения необходимо проводить в течение 1 месяца. Механизм действия: препарат является активным комплексоном. Предотвращает кристаллообразование и рост кристаллов оксалата и фосфата кальция в моче, поддерживает ионы кальция в растворенном состоянии, уменьшает возможность образования нерастворимых соединений кальция с оксалатом, мукополисахаридами и фосфатами, предупреждая тем самым рецидивы образования камней. Экскретируется почками. Вводят в/в 7,5 мг/кг; предварительно разводят в 250 мл физраствора. Курс лечен