Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Применение инфликсимаба в ревматологии: новые факты и идеи

Е.Л. Насонов
Лечение ревматоидного артрита (РА) остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как «базисные противовоспалительные препараты» (БПВП), применяются в ревматологии уже более 30 лет [1–3]. Однако только в течение последнего десятилетия были обобщены результаты серьезных исследований, посвященных оптимизации фармакотерапии РА, во многом соответствующие критериям «медицины, основанной на доказательствах» [4–6]. Это нашло свое выражение в разработке национальных рекомендаций, касающихся тактики ведения пациентов [7,8].
Полученные результаты внушают определенный оптимизм в отношении возможности улучшения ближайшего и даже отдаленного прогноза у многих пациентов с РА [5]. Уже аксиомой является положение о том, что именно метотрексат (МТ) занимает центральной место («золотой стандарт») в лечении РА [9]. Примечательно, что метотрексат – единственный БПВП, лечение которым приводит к снижению риска преждевременной кардиоваскулярной летальности у пациентов РА [10]. Крупным успехом можно считать и разработку препарата лефлуномид, который, по данным многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), по эффективности и безопасности, по крайней мере, не уступает метотрексату, но его влияние на более отдаленный прогноз требует дальнейшего изучения [11].
Наиболее важным итогом проведенных исследований, несомненно, явилась разработка концепции, согласно которой РА является «ургентным» заболеванием, при котором прогноз во многом зависит от проведения активной терапии БПВП, начиная с первых месяцев болезни [4,5]. Тем не менее анализ материалов длительных проспективных исследований показал, что у многих пациентов даже раннее начало терапии одним (или несколькими) БПВП не всегда замедляет прогрессирование деструкции суставов, несмотря на существенное клиническое улучшение, связанное с подавлением синовита [12,13]. Таким образом, у многих пациентов с РА возможность не только полного «излечения», но даже достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных БПВП по–прежнему остается маловероятной [14]. Все это является серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления [15]. Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия является внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединяющихся общим термином – биологические» агенты (« biologics ») [11]. В отличие от традиционных БПВП, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное (и мощное) ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления.
Самый обширный клинический опыт накоплен в отношении препарата инфликсимаб ( Ремикейд , фармацевтическая компания Шеринг–Плау), представляющего собой химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО)– ? – одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека. Материалы основных исследований, послуживших основанием для регистрации препарата для лечения РА практически во всех странах мира, суммированы в предыдущих публикациях [16–23]. Однако в течение последнего года появились новые сведения, касающиеся применения инфликсимаба при РА и других ревматических заболеваниях, которые заслуживают специального обсуждения.. Доказательства высокой эффективности инфликсимаба у пациентов с резистентным к высоким дозам метотрексата вариантам РА суммированы в серии систематических обзоров [6,24] (табл. 1). Преимущества терапии инфликсимабом и метотрексатом (по сравнению с монотерапией метотрексатом) в отношении влияния на качество жизни (индексы HAQ, p<0,006 и SF–26, р<0,0011), динамику клинических проявлений по критериям ACR20 (47% и 16%, р<0,001) и прогрессирование деструкции суставов (счет Шарпа –0,50 и +4,25, p<0,001) сохраняются в течение длительного времени (102 нед.) [25]. Предварительные результаты свидетельствуют об возможности комбинированной терапии инфликсимабом и другими БПВП при неэффективности последних, включая лефлуномид [26] и циклоспорин А [27], а также комбинированной терапии метотрексатом и циклоспорином А [28]. Получены важныеданные, касающиеся тактики применения инфликсимаба. Установлено, что эффективность терапии можно повысить при тщательном титровании дозы в зависимости от динамики индекса DAS. Это достигается путем увеличения дозы инфликсимаба во время каждой инфузии или уменьшения интервалов между инфузиями [29,30]. Появились сообщения о возможности внутрисуставного введения инфликсимаба [31,32]. По данным S.N. Nikas и соавт. [32], внутрисуставное введение 100 мг инфликсимаба однократно в коленный сустав привело к существенной положительной динамике воспалительной активности у 4 из 5 пациентов с резистентным к стандартной терапии моноартритом. Клинический эффект ассоциировался с уменьшением признаков локального воспаления по данным магнитно–резонансной томографии (МРТ).
Впервые убедительно продемонстрирована более высокая эффективность инфликсимаба по сравнению с пульс–терапией глюкокортикоидами [33]. Получены интересные данные о принципиальной возможности прогнозирования эффективности лечения инфликсимабом, что, учитывая высокую стоимость препарата, имеет не только клиническое, но фармакоэкономическое значение. Например, оказалось, что «ответ» на инфликсимаб в определенной мере зависит от генетически детерминированной регуляции синтеза ФНО– ? , а именно эффект от лечения был существенно выше у пациентов РА с генотипом ФНО– ? –308 G/G, чем с A/A и A/G генотипами [34]. Напротив, у пациентов, у которых на фоне лечения инфликсимабом отмечалось увеличение титров антител к кардиолипину, ответ на лечение был хуже и наблюдалось нарастание частоты посттрансфузионных побочных эффектов [35]. Представляют несомненный интерес данные о применении инфликсимаба у пациентов с РА, являющихся носителями вирусов гепатита С (ВГС), лечение которых представляет сложную проблему. Известно, что носительство BГС существенно увеличивает риск гепатотоксичности БПВП [36,37], а глюкокортикоиды способны существенно увеличивать вирусную нагрузку, которая ассоциируется с риском быстрого развития цирроза печени и печеночной недостаточности. Материалы ретроспективного анализа применения ингибиторов ФНО– ? у пациентов с РА, являющихся носителями инфекции ВГС, свидетельствуют от отсутствии отрицательной динамики печеночных тестов и вирусной нагрузки в течение 32 нед. наблюдения [38]. Все это вместе взятое существенно расширяет возможности фармакотерапии у пациентов с наиболее тяжелым и осложненным течением РА.
До недавнего времени официальными показаниями для применения инфликсимаба при РА были следующие [39]: • сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение метотрексатом (до 20–25 мг/нед.), в течение 1 мес. или в более низкой дозе при плохой переносимости препарата; • сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение другими БПВП при невозможности назначения метотрексата (из–за токсичности). Однако учитывая представленные выше данные, касающиеся прогрессирования РА, несмотря на применение традиционных БПВП в дебюте болезни, исследования, касающиеся эффективности инфликсимаба при «раннем» РА, имеют принципиальное значение.
Субанализ материалов исследования ATTRACT , в котором из 428 включенных в исследование пациентов у 82 длительность заболевания была меньше 3 лет, показал, что комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом имеет очевидные преимущества перед монотерапией метотрексатом в отношении влияния на динамику деструктивных изменений в суставах [40] (рис. 1). Эти данные были подтверждены и расширеныматериалами международного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) ASPIRE ( Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset ), в которое было включено 1049 пациентов, длительность лечения составила 46 нед. [41] (табл. 2).
Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:
• Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом – высокоэффективный метод лечения раннего РА.
• Это подтверждается при анализе всех «первичных» и «вторичных» конечных точек, намеченных при планировании исследования:
– эффективность по критериям ACR и динамике индекса DAS;
– замедление прогрессирования деструктивного процесса в суставах (счет Sharp, ширина суставной щели);
– улучшение физической активности (>0,3 по опроснику HAQ).
Таким образом, результаты исследования ASPIRE подтверждают концепцию необходимости ранней агрессивной терапии РА . Это послужило основанием для регистрации нового показания для назначения инфликсимаба, а именно – применения его не только в развернутой, но и на ранней стадии заболевания. Ревматологическая общественность с нетерпением ждет результатов исследования DINORA (Definitive Intervention in New Onset Rheumatoid Arthritis), целью которого является изучение возможности индукции стойкой ремиссии или даже полного излечения РА при назначении инфликсимаба в первые 2–6 нед. болезни. Не менее значимые проблемы современной ревматологии – спондилоартропатии и псориатический артрит, при которых (в отличие от РА) подходы к «патогенетической» терапии фактически вообще не разработаны [42,43].
Материалы нескольких РКИ убедительно свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба при спондилоартропатиях [42,44,45]. Критериями включения пациентов в эти исследования была высокая активность, несмотря на применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов, а в некоторых случаях – метотрексата и сульфасалазина. На фоне лечения инфликсимабом (5 мг/кг, реже 3 мг/кг по стандартной схеме) у подавляющего большинства пациентов наблюдался очень быстрый клинический эффект (часто уже на следующий день после первой инфузии), который сохранялся в течение года и более на фоне поддерживающей терапии. Отмечено достоверное уменьшение болей в спине, недомогания, утренней скованности, исчезновение артрита периферических суставов, снижение острофазовых показателей и улучшение параметров, отражающих качество жизни. Примерно у половины пациентов удалось достигнуть стойкой ремиссии. На фоне лечения наблюдается замедление прогрессирования как периферического артрита, так и вероятно, поражения крестцово–подвздошных суставов и позвоночника. Результаты открытых исследований свидетельствуют о способности инфликсимаба подавлять различные проявления спондилоартропатий: поражение связок (энтезит) [46,47], глаз (передний увеит) [48–53], поражение кожи при синдроме SAPHO [54]. Предварительные результаты подтверждают эффективность локального введения инфликсимаба в область крестцово–подвздошных сочленений [55]. Не случайно именно анкилозирующий спондилит стал вторым (после РА) официальным показанием для применения инфликсимаба в ревматологии. Получены убедительные данные о высокой эффективности инфликсимаба при псориатическом артрите [46].
Особенно доказательно исследование IMPACT ( The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial), в которое вошло 102 пациента с активным псориатическим артритом (более 5 пораженных суставов), несмотря на лечение хотя бы одним БПВП [56]. Через 16 нед. ответ по ACR 20 был отмечен у 69% пациентов, получавших инфликсимаб, и только у 8% группы плацебо (p<0.001), улучшение по ACR 50 – у 49% и 0% (p<0,0001) и ACR 70 – у 29% и 0% (p<0,0001) соответственно (рис. 2). Кроме того, отмечена существенная положительная динамика в отношении поражения кожи: значение индекса PASI улучшилось на 81% у пациентов, принимавших инфликсимаб, и ухудшилось на 35% на фоне плацебо (p<0,001). Таким образом, инфликсимаб – перспективный препарат для лечения практически всех основных форм спондилоартропатий и псориатического артрита у пациентов, резистентных к терапии НПВП и БПВП. Накопленный опыт применения инфликсимаба при спондилоартропатиях позволил разработать рекомендации для применения инфликсимаба при этой патологии [57] (табл. 3).
Интересен другой «вертебрологический» аспект применения инфликсимаба, связанный с лечением грыжи межпозвоночного диска (ГМД). Эта патология проявляется хроническими, рецидивирующими болями в нижней части спины, нередко сочетающимися с симптомами радикулита, терапия которых (включая хирургическое лечение) во многих случаях недостаточно эффективна. В недавних исследованиях было показано, что развитие хронических болей при ГМД связано не только с механической компрессией, но и с воспалением нервных стволов и nucleus pulposus , в качестве медиатора которого выступает ФНО– ? [58]. Это послужило основанием для проведения исследования, касающегося оценки эффективности инфликсимаба при ГМД [59]. В исследование было включено 10 пациентов с ГМД, у которых имели место острые (или подострые) боли в спине длительностью более 2–х нед. После одной инфузии инфликсимаба (3 мг/кг) в течение часа боли полностью купировались у половины пациентов. Клинический эффект сохранялся в течение 1 нед, а в целом клиническое улучшение длилось в течение не менее 6 мес. Все пациенты вернулись к трудовой деятельности в течение 1 мес, и никому не потребовалось проведение хирургического лечения. Эти данные подтверждают важную роль ФНО–зависимого воспаления в развитии болей у пациентов с патологией позвоночника.
Тем не менее полученные обнадеживающие результаты требуют подтверждения в РКИ. Важным направлением исследований инфликсимаба в ревматологии является изучение его влияния на сердечно–сосудистую систему . Известно, что сосудистые катастрофы, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов – частые причины преждевременной летальности при РА, при котором отмечено более чем двукратное увеличение смертности от инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта по сравнению с популяционной [60,61]. Увеличение риска смертности от сердечно–сосудистых заболеваний прослеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ), а не с классическими факторами риска. Более того, при РА и атеросклерозе наблюдается определенное сходство патогенетических механизмов, проявляющееся в поляризации иммунного ответа по Th1–типу [62,63]. Это позволило высказать предположение о том, что ускоренное развитие атеросклероза фактически является своеобразным внесуставным (системным) проявлением РА [64]. Известно, что одним из самых «ранних» маркеров атеросклероза является дисфункция эндотелия, развитие которой является прогностическим фактором риска ИМ [64,66]. Дисфункция эндотелия выявляется как у пациентов с длительно текущим РА, так и в ранний период болезни, в отсутствие классических кардиоваскулярных факторов риска [67–69]. Одним из медиаторов дисфункции эндотелия является ФНО– ? [70]. Например, по данным экспериментальных исследований внутриартериальное введение ФНО– ? приводит к локальному сосудистому воспалению, приводящему к нарушению эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД) [71].
Другой механизм дисфункции эндотелия при РА может быть связан с С–реактивным белком (СРБ), который активирует экспресию молекул адгезии на мембране клеток сосудистого эндотелия [72]. Примечательно, что по данным экспериментальных исследований инфликсимаб снижает активацию эндотелия и экспрессию молекул адгезии (Е–селектин, VCAM–1) на мембране эндотелиальных клеток [73]. В связи с этим особый интерес представляют данные о том, что о том, что у пациентов с тяжелым РА на фоне лечения инфликсимабом наблюдается достоверное улучшение ЭЗВД, коррелирующее со снижением воспалительной активности болезни, в том числе концентрацией СРБ [74,75]. Таким образом, при РА инфликсимаб не только подавляет активность воспаления суставов, но и приводит к улучшению функции эндотелия, что может в отдаленной перспективе приводить к снижению риска кардиоваскулярной летальности [76]. Другой аспект этой проблемы связан с безопасным применением инфликсимаба у пациентов РА с сердечной недостаточностью [77].
По данным контролируемых исследований, лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации [78]. В то же время, по данным F. Wolfe и K. Michaund [79], риск развития этого осложнения у пациентов c РА, получавших инфликсимаб (3,1%), достоверно ниже, чем у пациентов, не получавших лечение этим препаратом (3,8%) (p<0,05). Вместе с тем по современным стандартам применение инфликсимаба у пациентов с ревматическими заболеваниями, с признаками сердечной недостаточности должно проводиться с особой осторожностью [77]: • Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA класс I и II) следует провести ЭхоКГ. Пациенты с нормальной фракцией выброса (>50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений. • У пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать. • Не использовать высокие дозы инфликсимаба. Таким образом, внедрение в клиническую практику инфликсимаба является крупным достижением ревматологии, позволившим существенно улучшить прогноз у пациентов с наиболее тяжелыми вариантами течения РА и других воспалительных ревматических заболеваний. Можно надеяться, что в процессе дальнейших исследований будут получены новые данные, которые позволят расширить показания к применению инфликсимаба при других ревматических болезнях.

Литература
1. Moreland LW, Russell AS, Paulus HE. Management of rheumatoid arthritis; historical context J Rheumatol 2001; 28: 1431–1452
2. Cash JM, Klippel JH. Second–line drug therapy for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 1994; 330: 1368–1375
3. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО», 2001, 328 стр
4. Breedveld FC and Kalden JR. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis, 2004; 63; 627 – 633
5. O`Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004; 350: 2591–2602
6. Suarez–Almazor ME, Osiri M, Emery P, Ottawa Methods Group. Rheumatoid arthritis. In Evidence–based rheumatology Ed. P.Tugwell, B. Shea, M. Boers. P.Brooks, LS Simon. V. Strand, G. Wells. BMJ Book, 2004; 243–314
7. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002; 46:328–346.
8. Management of Early Rheumatoid Arthritis. A National Clinical Guideline. Scotish Intercollegiate Guidelines Network.
www.sing.ac.uk
9. Maetzel A, Wong A, Strand V, et al. Meta–analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease–modifyinf anti–rheumatic drugs. Rheumatology 2000; 39: 975–981
10. Chou HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F, Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 200l ; 359: 1173–1177
11. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. New EnglJ Med 2004; 350: 2167–2179
12. Van Aken J, Lard LR, Le Cessie S, et al. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in
patients with recent onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 274–279
13. Verstappen SMM, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. Five–year follow– up of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease–modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis Rheum 2003; 49: 1797–1807
14. El–Gabalawy HS, Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? Arthritis Res 2004; 4 (Suppl 2): S297–301.
15. Ferinstein GS. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356–360
16. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли–(– новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64–70
17. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7–9
18. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии: 2003 г. РМЖ, 2003;11(7), 390–394
19. Lorenz H–M, Kalden JR. Perspectives for TNF–(–targeting therapies. Arthritis Research 2002; 4 (Suppl. 3):S17–S24
20. Kalden JR. Emerging role of anti–tumor necrosis factor therapy in rheumatic disease. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl. 2):S34–S40.
21. Maini RN, Frldman M. How does infliximab work in rheumatoid arthritis? Arthritis Res 2002; 4 (Supp; 2): S22–S28
22. Braun J, Sieper J. Overview of the use of the anti–TNF agent infliximab in chronic inflammatory disease. Exp Opin Biol Ther 2003;3: 141–168
23. TNF–(inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis. Ed. LW Moreland, P. Emery.Martin Dunitz. 2003;180 p
24. Brumenauer B, Judd M, Cranney A, et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis (Cochrane Review). The Cochrane
Library, 2004; 2.
25. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and sings and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: 1051–1065
26. Kalden JR, Smolen JS, Emery P, et al. Leflunomide in combination therapy. J Rheumatol 2004; 31 (Suppl):25–30
27. Temekanodis TI, Georgiadis AN, Alamanos Y, et al. Infliximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 822–825
28. Ferracioli GF, Assaloni R, Di Poi E., et al. Rescue of combination therapy failure using infliximab, while maintaining the combination or monotherapy with metotrexate: results of an open trial, Rheumatology 2002; 41: 1109–1112
29. StClair EW, Wagner CL, Fassanmade AA, et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis. Results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 1451–1459
30. Sidiropoulos P, Bertsias G, Kritikos HD, et al. Infliximab treatment for rheumatoid arthritis, with dose titration based on the disease activity score: dose adjustment are common but not always sufficient to assure sustained benefit. Ann Rheum Dis 2004; 63: 144–148
31. Dreher R, Flaig W, Leitzke D, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by intraarticular injections with TNF alpha blockers.
Arthritis Rheum 2001; 44 (Suppl):42 (abst) 32. Nikas SN, Temekonidas TI, Xikou AK, et al. Treatment of resistant rheumatoid arthritis by intraarticular infliximab injections (a pilot study). Ann Rheum Dis 2004; 63: 102–103
33. Durez P, Nzeusseu Tukap A, Louwerys BR, et al. A randomized comparative study of the short term clinical and biological effects of intravenous pulse methylprednisolon and infliximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1069–1074
34. Mugnier B, Balandraud N, Darque A, et al. Polymorphism at position –308 of the tumor necrosis factor (gene influence outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 1849–1852
35. Jonsdotti T, Forslid J, van Vollenhoven AM, et al. Treatment with TNF–(antagonists in patients with rheumatoid arthritis induces anticardiolipin antibodies (ACLA): ACLA predict worse clinical outcome with infliximab and more frequent limiting infusion reactions. Ann Rheum Dis 2004; 10.1136rd2003.018093.
36. Mak MY, Ng WL, Yen MF, et al. Safety of disease modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis patients with chronic
viral hepatitis. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 363–368
37. Suzuki Y, Uehara R, Tajima C, et al. Elevation of serum hepatic aminotransfrase during treatment of rheumatoid arthritis with
low–dose methotreaxate. Risk factors anf response to folic acid. Scand J Rheumatol 1999; 28: 273–281
38. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of tumor necrosis factor (antagonists on seum transaminase and viraemia in
patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1078–1082
39. Emery P., Reginster J–Y., Appelboom T., et al. WHO Collaborative Centre consensus meeting on anti–cytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 40:699–70
40. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 149–155
41. Smolen JS, Emery P, Bathon J, et al. treatment of early rheumatoid arthritisd with infliximab plus methetrexate or methotrexate
alone; pleliminary results of the ASPIRE trials. EULAR 2003; OP0001 (abst)
42. Braun J, Sieper J. Therapy of ankylosing spondilitis and other spondyloarthroparthritidies: established medical treatment,
anti–TNF–(therapy and other novel approaches. Arthritis Res 2002; 4: 307–321
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

18.05.2005