Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-a в ревматологии: 2003 г.

Чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов
Институт ревматологии РАМН, Москва

Конец XX и особенно начало XXI века ознаменовались существенным прогрессом в лечении воспалительных ревматических заболеваний, которые относятся к числу распространенных и наиболее тяжелых форм патологии человека [1]. В первую очередь это касается ревматоидного артрита (РА): в настоящее время он рассматривается, как наиболее яркий прототип заболеваний, в основе развития которых лежит хроническое воспаление [2].
Была сформулирована доказательная концепция о необходимости "ранней агрессивной" терапии РА базисными противовоспалительными препаратами [3], которая основывается на следующих основных положениях:

«Побочные эффекты» болезни тяжелее, чем побочные эффекты базисной противовоспалительной терапии. Болезнь приводит к:

нарушению функции суставов

структурным повреждениям суставов (прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенологического исследования)

утрате трудоспособности

преждевременной летальности.

Спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко.

Деструкция суставов развивается очень быстро (втечение первых лет болезни).

Разработаны критерии эффективности базисной противовоспалительной терапии [4], что позволило оценить место каждого из препаратов в комплексном лечении РА в соответствии с критериями "медицины, основанной на доказательствах" [5].
Благодаря созданию нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так называемых ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ2), расширились возможности для безопасной "симптоматической" терапии боли [6].
В то же время стало очевидным, что "традиционные" базисные противовоспалительные лекарственные средства во многих случаях не способны достаточно эффективно контролировать прогрессирования суставной деструкции при РА или вызывают токсические реакции, приводящие к прерыванию лечения (табл. 1). Наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность среди "стандартных" базисных противовоспалительных препаратов обладает метотрексат (а также новый противоревматический препарат лефлюномид), что и определяет его центральное место в лечении РА. Однако треть пациентов вынуждены прекращать прием этих препаратов в течение 2-2,5 лет из-за их недостаточной эффективности или развития побочных эффектов.

Самое крупное достижение в фармакотерпии воспалительных ревматических заболеваний, несомненно, связано с разработкой группы препаратов, объединяющихся общим термином – «биологические» агенты или биологические модификаторы иммунного ответа («biologics») [7] (рис. 1). Их отличительная особенность – селективное влияние на наиболее важные звенья иммунопатогенеза воспалительных болезней, при минимальной интерференции с нормальными механизмами иммунного ответа.

Рис. 1. Биологические модификаторы иммунного ответа
Самый обширный (более 300000 пациентов) и длительный (более 6 лет) клинический опыт накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд, Шеринг–Плау) – химерных моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО-a) [8–11]. Инфликсимаб очень широко применяется практически во всех странах мира, в том числе в России.
Центральное место, которое в настоящее время начинает занимать инфликсимаб в терапии РА, базируется не только на результатах многочисленных контролируемых испытаний, а также большом опыте применения в реальной клинической практике, но и, учитывая фундаментальную роль ФНО-a в иммунопатогенезе РА, теоретически очень хорошо обосновано [8,12].
Клиническая эффективность
Результаты клинических исследований однозначно свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба у пациентов с РА, резистентных к терапии метотрексатом [811]. Важно, что на фоне лечения инфликсимабом достигается не только быстрый клинический эффект, но и наблюдается замедление прогрессирования деструкции суставов. Предварительные результаты нашего исследования [Г.В. Лукина и соавт. 2003], подтверждают мнение об эффективности инфликсимаба. Фактически, ни одно из применявшихся ранее лекарственных средств не проявляло столь быстрое и выраженное действие у наиболее "тяжелых" пациентов с РА.
Накапливается опыт применения Ремикейда у пациентов, которые устойчивы к другим "базисным" противовоспалительным препаратам, таким как лефлюномид [13] и циклоспорин А [14], а также при комбинированной терапии метотрексатом и циклоспорином А [15]. Установлено также, что эффективность терапии можно повысить при увеличении дозы Ремикейда или уменьшении интервалов между инфузиями [16].
Согласно международным рекомендациям инфликсимаб рекомендуется применять в первую очередь у пациентов с РА, "резистентных" к "стандартным" базисным противовоспалительным препаратам [17]:

отсутствие эффекта («неприемлемая активность болезни») на лечение метотрексатом, назначаемом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед в течение 3 мес),

неэффективность других базисных противовоспалительных препаратов (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата).

Напомним, что отсутствие эффекта ("неприемлемая" активность болезни) определяется, как сочетание следующих признаков:

5 и более припухших суставов,

увеличение СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20мг/л.

Это соответствует счету активности болезни (DAS) >3,2.
Успешная терапия инфликсимабом определяется как:

снижение на 20% числа припухших суставов,

снижение на 20% лабораторных показателей (СОЭ, СРБ).

Это соответствует снижению DAS до 1,2 или DAS на 3,2.
Неэффективность инфликсимаба определяется, как отсутствие положительной динамики вышеперечисленных показателей через 12 нед. лечения.
Кроме того, при наличии противопоказаний к назначению "стандартных" базисных противовоспалительных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве "первого" базисного лекарственного средства. Однако целесообразность назначения инфликсимаба при "раннем" РА в виде монотерапии (или комбинированной терапии с другими противовоспалительными препаратами), в том числе другими "биологическими" агентами, требует дальнейшего изучения.
В течение последнего года получены данные об эффективности инфликсимаба при анкилозирующем спондилите (и других спондилоартропатиях), а также при псориатическом артрите [18]. Важно, что в этих исследованиях инфликсимаб назначался пациентам с тяжелым течением заболевания, высокой воспалительной активностью, несмотря на применение НПВП, глюкокортикоидов, метотрексата и сульфасалазина. У большинства пациентов наблюдался очень быстрый клинический эффект (часто уже на следующий день после первой инфузии), который сохранялся, по крайней мере, в течение года на фоне поддерживающей терапии инфликсимабом. В частности, отмечено достоверное уменьшение болей в спине, недомогания, утренней скованности, исчезновение артрита периферических суставов, снижение острофазовых показателей и улучшение параметров, отражающих качество жизни. В целом лечение оказалось эффективным примерно в 80% случаев, особенно у пациентов с выраженным увеличением острофазовых показателей (СОЭ и Среактивный белок). Примерно у половины пациентов удалось достигнуть стойкой ремиссии. При псориатическом артрите на фоне лечения инфликсимабом наблюдается выраженная положительная динамика как кожных, так и суставных проявлений [19]. Интересно, что эффективность лефлюномида при псориатическом артрите была несколько ниже, чем у инфликсимаба (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность инфликсимаба по сравнению с лефлюномидом при псориатическом артрите
Таким образом, инфликсимаб – перспективный препарат для лечения практически всех основных форм спондилоартропатий. Можно полагать, что именно спондилоартропатии будут следующим (после РА) официально зарегистрированным показанием для применения инфликсимаба в ревматологии.
Антиостеопоретические эффекты
Остеопороз хорошо известное потенциально тяжелое осложнение воспалительных ревматических заболеваний, связанное со способностью "провоспалительных" цитокинов, в том числе ФНО-a, индуцировать не только локальную, но системную резорбцию костной ткани [20]. У пациентов с анкилозирующим спондилитом на фоне лечения инфликсимабом наблюдается увеличение минеральной плотности костной ткани в позвоночнике и проксимальном отделе бедренной кости [21]. В других исследованиях было показано, что при РА лечение инфликсимабом приводит к снижению концентрации растворимого RANKL ("прорезорбтивный" цитокин) и тенденции к нормализации концентрации остеопортегерина ("антирезорбтивный" медиатор) [22].
Кардиоваскулярные эффекты
Сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда ИМ и инсульт), связанные с атеросклеротическим поражением сосудов частые причины преждевременной летальности при РА, при котором отмечено 2х кратное увеличение смертности от инфаркта миокарда и инсульта [23]. Увеличение риска смертности от сердечнососудистых заболеваний прослеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ), а не с классическими факторами риска. Более того, при РА и атеросклерозе наблюдается определенное сходство патогенетических механизмов, проявляющееся в поляризации иммунного ответа по Th₁ типу [24]. Это позволило высказать предположение о том, что ускоренное развитие атеросклероза фактически является своеобразным внесуставным (системным) проявлением РА [25].
В связи с этим особый интерес представляют данные о том, что у пациентов с тяжелым РА на фоне лечения инфликсимабом наблюдается достоверное улучшение эндотелийзависимой вазодилатации (маркер раннего атеросклероза), коррелирующее со снижением воспалительной активности болезни (рис. 3) [26]. Напомним, что ФНО-a рассматривается не только как важный медиатор воспаления суставов при РА, но и сосудистого воспаления при РА и атеросклеротическом поражении сосудов [27,28]. Уровень ФНО-a (или растворимых ФНО рецепторов) в плазме коррелирует с выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий и эндотелиальной дисфункцией при системной красной волчанке. Таким образом, при РАинфликсимаб не только подавляет активность воспаления суставов, но и приводит к улучшению функции эндотелия, что может в отдаленной перспективе приводить к снижению риска кардиоваскулярной летальности.

Рис. 3. Динамика функции эндотелия у пациентов РА на фоне лечения инфликсимабом
В целом эффективность и безопасность инфликсимаба, благоприятное действие на тяжелые осложнения воспалительного процесса (остеопороз, атеросклеротическое поражение сосудов, амилоидоз) делают его «средством выбора» для лечения тяжелых форм РА, резистентных к терапии «стандартными» базисными противовоспалительными препаратами.
В настоящее время проведено значительное число исследований, результаты которых свидетельствуют о принципиальной возможности применения инфликсимаба не только при РА, но и широком круге воспалительных ревматических и неревматических заболеваний (табл. 2).

Особенности применения
Инфликсимаб применяется в виде внутривенных инъекций в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии 2 ч. Через 2 и 6 нед. после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, а затем введения повторяются каждые 8 нед. Однако примерно у 20% пациентов эта доза оказывается недостаточно эффективной. Это проявляется в нарастании активности воспаления к концу 8 недели после инъекции и коррелирует с отсутствием препарата в кровяном русле. Как уже отмечалось, у этих пациентов целесообразно увеличить вводимую дозу препарата или сократить промежутки времени между инъекциями.
Лечение
Инфликсимаб должен назначаться под контролем врачаспециалиста, имеющего опыт диагностики и лечения РА. Все пациенты, получающие инфликсимаб, должны наблюдаться не менее 12 ч после инъекции для выявления посттрансфузионных побочных эффектов. Должно быть доступно реанимационное оборудование.
Повторное назначение инфликсимаба через 2-4 года после предшествующей инъекции ассоциировалось с реакциями гиперчувствительности замедленного типа у значительного числа пациентов, страдающих болезнью Крона. Степень риска при назначении повторных инъекций через временной интервал от 15 нед. до 2 лет неизвестна, поэтому повторные инъекции через 15 нед. и более не рекомендуются.
Побочные эффекты
Лечение инфликсимабом относительно безопасно и хорошо переносится. Побочные эффекты, которые можно связать с действием препарата, незначительно отличались от плацебо. Наиболее часто поражались органы дыхания, а также кожа и ее придатки. Причины прерывания лечения одышка, крапивница и головная боль, а также интеркурентные инфекции. Лечение инфликсимабом не сопровождается развитием поражения почек, легких, печени или увеличением частоты злокачественных новообразований. Хотя специального мониторинга на фоне лечения инфликсимабом не требуется, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и лабораторное исследование общего анализа крови (каждые 6 недель).
Особое значение имеет профилактика туберкулезной инфекции, диссиминация которой является потенциально наиболее тяжелым осложнением терапии инфликсимабом:

У всех пациентов до начала лечения инфликсимабом и уже получающих лечение этим препаратом следует провести кожную туберкулиновую пробу (реакцию Манту) и рентгенологическое исследование легких.

Следует помнить, что у пациентов, уже получающих инфликсимаб, вследствие иммуносупрессии возможен «ложно–отрицательный» результат кожной пробы. За этими пациентами рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и динамическое рентгенологическое исследование легких.

При наличии отрицательной кожной пробы исследование следует повторить через неделю (у 10–15% пациентов возможно обнаружение положительных результатов). При отрицательном результате повторного наличия возможно назначение инфликсимаба.

При положительной кожной пробе (реакция > 0,5см), следует провести рентгенологическое исследование легких. При отсутствии рентгенологических изменений рекомендуется провести лечение изониазидом 300 мг и витамином В₆ в течение 9 мес. Через 1 мес. возможно назначение инфликсимаба.

При положительной кожной пробе и наличии типичных признаков туберкулеза или кальцифицированных лимфатических узлов средостения (комплекс Гона) до назначенияи инфликсимаба необходимо провести не менее чем 3–месячную терапию изониазидом и витамином В₆. При назначении изониазида у пациентов старше 50 лет необходимо динамическое исследование печеночных ферментов.

При появлении признаков вирусной или бактериальной инфекции (например, мочевых путей или бронхита), а также развитии застойной сердечной недостаточности лечение инфликсимабом должно быть прекращено. У пациентов, перенесших на фоне лечения инфликсимабом сепсис или оппортунистические инфекции, повторное назначение инфликсимаба противопоказано.
Таким образом, даже несмотря на то, что применение инфликсимаба потенциально может ассоциироваться с тяжелыми инфекциями, препарат существенно безопаснее, чем подавляющее большинство "стандартных" базисных противовоспалительных препаратов, включая метотрексат и лефлюномид (рис. 4). Внедрение в клиническую практику инфликсимаба является крупным достижением медицины, по значению почти не уступающим внедрению в клиническую практику глюкокортикоидов. Создается впечатление, что эффективная ингибиция биологических эффектов ФНО-a инфликсимабом может приводить не только к замедлению деструкции суставов, но и оказывать благоприятный эффект на системные осложнения воспалительного процесса остеопороз и кардиоваскулярную патологию, связанную с атеросклеротическим поражением сосудов (рис. 5). Можно надеяться, что в процессе дальнейших исследований будут получены новые данные, которые позволят расширить показания к применению инфликсимаба в ревматологии и в других областях медицины.

Рис. 4. Потенциальные преимущества инфликсимаба по сравнению со <стандартными> базисными противовоспалительными препаратами

Рис. 5. Инфликсимаб при воспалительных ревматических заболеваниях
Литература:
1. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.
2. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002; 10 (22);1009-1014
3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ, 2002; 10 (6): 294-301
4. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В., Насонов Е.Л. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита. Терапевт архив 2002,5, 57-60
5. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Хариблой. Клин. Фармакол. Терапия 2003; 12 (1): 64-69.
6. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2000;355:735-740.
7. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64-70
8. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9.
9. Lorenz HM, Kalden JR. Perspectives for TNFatargeting therapies. Arthritis Research 2002; 4 (Suppl. 3):S17-S24.
10. Kalden JR. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl. 2):S34-S40.
11. Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primar for clinicians. Third edition. 2002. Amgen Inc.351 p.
12. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397440.
13. Kiely PDW, Johnson DM. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an openlabel study. Rheumatology 2002; 41: 631-637
14. Temekanodis TI, Georgiadis AN, Alamanos Y, et al. Infloximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 822-825
15. Ferracioli GF, Assaloni R, Di Poi E., et al. Rescue of combination therapy failure using infliximab, while maintaining the combination or monotherapy with metotrexate: results of an open trial, Rheumatology 2002; 41: 1109-1112.
16. StClair EW, Wagner CL, Fassanmade AA, et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis. Results from ATTRACT, a multicenter, randomized, doubleblind, placebocontrolled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 1451-1459.
17. Emery P., Reginster JY., Appelboom T., et al. WHO Collaborative Centre consensus meeting on anticytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001;40:699-702.
18. Braun J, Sieper J. Therapy of ankylosing spondilitis and other spondyloarthroparthritidies: established medical treatment, antiTNFa therapy and other novel approaches. Arthritis Res 2002; 4: 307-321.
19. Antoni C, Kavanaugh A, Kirkman B, et al. The infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002; 985
20. Насонов Е.Л., Гукасян Д.А., Насонова М.Б. Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные. Остеопороз и остеопатии, 2000,2:47
21. Allali F., Breban M., Maillefert J.F., et al. Increase in bone mineral density of patients with spondyloarthropathy treated with antitumor necrosis factor a. Ann. Rheum. Dis 2003; 62: 347-349.
22. Ziolkowska M., Kurowska M., Radzikowska A., et al. High levels of osteoprotegerin and soluble receptor activator of nuclear factor (B ligand in serum of rheumatoid arthritis and their normalization after antitumor necrosis factor a treatment. Arthritis Rheum., 2002; 46: 1744-1753.
23. van Doornum S, McColl G, Wick I.P. Accelerated atherosclerosis. An Extraarticular feature of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002; 46: 862-873.
24. Pasceri V, Yeh E,T,H, A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100; 2124-2126.
25. Weyand C.M., Goronzy J.J., Liuzzo G., et al. Tcell Immunity in acute coronary syndromes. Mayo Clin. Proc., 2001;76: 1011-1020.
26. Hurlimann D., Foster A., Noll G., et al. Antitumor necrosis factora treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106: 2184-2189.
27. Stenvinkel P. Endothelial dysfunction and inflammation is there a link? Nepphol. Dial. Transpl. 2001; 16: 1968-1971.
28. Elkind M.S., Cheng J., BodenAlbala B., et al. Tumor necrosis factor receptor levels are associated with carotid atherosclerosis. Stroke 2002; 33: 31-38.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

10.12.2003