Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева)

В.В. Бадокин
Анкилозирующий спондилоартрит (АС) является основной формой воспалительных заболеваний позвоночника. Это заболевание называют также болезнью Бехтерева, идиопатическим или первичным анкилозирующим спондилоартритом (спондилитом) – в отличие от вторичных спондилоартритов, являющихся одним из проявлений нозологических форм, входящих в группу серонегативных спондилоартритов.
АС характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илеосакральных и межпозвонковых суставов, обызвествлению спинальных связок и ограничению подвижности позвоночника. АС обычно начинается в молодом возрасте, а его развитие старше 45 лет наблюдается крайне редко. Средний возраст дебюта этой болезни приходится на 24 года [1]. АС чаще встречается у мужчин, но нередко наблюдается и у женщин, хотя у них обычно протекает доброкачественно и не приводит к выраженной деформации позвоночника. Некоторые авторы, напротив, не находят существенного различия в клинических проявлениях и течении этого заболевания в зависимости от половой принадлежности больных. Если учитывать все случаи АС, включая его латентное течение, то отношение мужчин к женщинам составляет 2:1 или 3:1. Распространенность АС ассоциируется с частотой встречаемости НLA–B27 и варьирует в широких пределах – от 0,15% в Финляндии до 1,4% в Норвегии и даже до 2,5% среди взрослого населения эскимосов Аляски, но в целом составляет 1:200 взрослого населения, т.е. 0,05% [2].
Клиническая картина и течение АС характеризуется выраженной гетерогенностью . Возможны случаи с изолированным поражением позвоночника ( центральная форма ), с одновременным поражением позвоночника и корневых ( ризомелическая форма ) или периферических суставов ( периферическая форма ). Воспалительный процесс в позвоночнике проявляется двусторонним сакроилиитом – кардинальным и наиболее ранним признаком, оссификацией связок позвоночника и/или наружных отделов фиброзного кольца с формированием единичных или множественных синдесмофитов, эрозированием передних углов позвонков и изменением их формы, деструкцией дисков и их оссификацией, недеструктивным краевымсклерозом тел позвонков, неровностью суставных поверхностей и остеосклерозом межпозвонковых и реберно–позвонковых суставов, остеопенией и остеопорозом позвоночника. Хотя в большинстве случаев наблюдается прогрессирующее поражение осевого скелета с нарастающим ограничением подвижности позвоночника и его деформацией, однако оно не является облигатным. У ряда больных на протяжении длительного периода, исчисляющегося десятками лет, не наблюдается анкилозирование суставов позвоночника или развитие множественного синдесмофитоза. При АС воспалительный процесс не ограничивается только поражением осевого скелета. Типичны для этого заболевания артриты грудино–реберных, грудино–ключичных и височно–нижнечелюстных суставов и, конечно, артриты периферических суставов, за исключением межфаланговых, пястно– и плюснефаланговых. Но наибольшее значение имеет вовлечение в патологический процесс корневых суставов, и прежде всего тазобедренных, которое встречается у трети больных и всегда является показателем неблагоприятного прогноза и ранней инвалидизации больных. Важное место занимает и энтезопатия, определяющая разнообразную клинико–рентгенологическую симптоматику (талалгия, капсулиты тазобедренных суставов, эрозии, остеосклероз, остеофитоз, периостальные наслоения на пяточных костях или костях таза). Синдесмофиты также рассматриваются, как проявление генерализованной энтезопатии, присущей АС и всей группе серонегативных спондилоартритов [3].
Помимо поражения опорно–двигательного аппарата, при этом заболевании возможны и разнообразные системные проявления, которые подчас определяют прогноз заболевания и его исходы. Это относится в первую очередь к амилоидной нефропатии с развитием терминальной почечной недостаточности, аортиту, тяжелым нарушениям проводимости (атрио–вентрикулярные блокады II и III степени), арахноидиту нижней части спинного мозга, сопровождающимся чувствительными и двигательными нарушениями и расстройством тазовых органов. Хронический и прогрессирующий характер поражения суставов и позвоночника приводит к низкому качеству жизни больных АС. По данным Ward M.M. [4], низкое качество жизни объясняется выраженной скованностью, наблюдающейся при этом заболевании у 90% пациентов, болью (83%), повышенной утомляемостью (62%), плохим сном (54%), тревогой за будущее (50%) и побочными явлениями проводимой медикаментозной терапии (41%). Рано и в большом проценте случаев наступает и стойкая потеря трудоспособности.
Прогностические факторы неблагоприятного течения АС включают большое число клинико–рентгенологических, лабораторных и генетических показателей. Мы относим к факторам риска: мужской пол, развитие болезни в возрасте до 19 лет, ограничение подвижности позвоночника в первые 2 года болезни, артрит тазобедренных суставов в дебюте АС, сочетание периферического артрита с выраженными энтезитами в первые 2 года болезни, высокие значения СОЭ и СРБ в течение многих месяцев, HLA–B27+, семейную агрегацию заболеваний из группы серонегативных спондилоартритов. Аmor B. и соавт. при изучении 328 больных с АС выявили 7 показателей дебюта заболевания, которые коррелировали с последующим тяжелым его течением [5]. Среди этих показателей фигурируют не только артрит тазобедренных суставов (относительный риск 23), СОЭ выше 30 мм/ч (7), начало болезни до 16 лет (3), ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника (7), но и сосискообразные пальцы (8), неэффективность или низкая эффективность НПВП (8), олигоартрит (4). Возможность относительно легкого или среднетяжелого течения в продвинутой стадии АС вероятна, если нет ни одного из приведенных факторов в дебюте заболевания, при этом чувствительность представленных показателей составляет 92,5%, а специфичность – 78%. Тяжелое течение заболевания можно ожидать у 50% больных с артритом тазобедренных суставов в начале АС или других каких–либо трех из перечисленных выше факторов. Такие больные должны быть под тщательным врачебным контролем, и им показано проведение особенно активной терапии.
Основными принципами терапии АС являются ее индивидуализация, этапность и комплексный подход с воздействием на различные параметры патологического процесса. Она должна быть направлена на купирование боли и подавление воспаления (симитоматическая терапия), профилактику прогрессирования структурных изменений или существенное снижение темпов их развития (базисная противовоспалительная терапия), а также проведение мероприятий по восстановлению функции опорно–двигательного аппарата, что и предусматривается широким диапазоном реабилитационных мероприятий. Объем и содержание терапии в каждом конкретном случае определяется клинической формой заболевания, степенью активности воспалительного процесса, наличием и выраженностью системных проявлений, функциональной способностью суставов и позвоночника (табл. 1).
Симптоматическая терапия занимает ведущее положение в лечении АС и направлена на контролирование двух основных симптомов этого заболевания – боли и утренней скованности как в позвоночнике, так и в суставах. Как известно, интенсивность боли является одним из критериев ответа на проводимую терапию или критерием ремиссии при этом заболевании ( ASAS response criteria и ASAS remission criteria ). Что же касается утренней скованности, то этот симптом наиболее адекватно отражает активность воспалительного процесса при АС, причем в большей степени, чем лабораторные тесты. Динамика продолжительности и выраженности утренней скованности имеет большое значение в оценке проводимого лечения.
Симптоматическая терапия АС включает в себя нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, простые анальгетики и миорелаксанты. НПВП являются лекарствами первой линии и необходимым компонентом комбинированной терапии АС, причем больные принимают их беспрерывно в течение многих месяцев и даже лет. Быстрый и отчетливый положительный эффект НПВП на субъективные симптомы спондилоартрита, а именно, уменьшение боли и ригидности в течение первых 48 ч их приема, используется в качестве одного из диагностических критериев спондилоартритов. При изучении 741 больного с болями в позвоночнике оказалось, что этот признак имел место у преобладающего большинства больных с АС и только у 15% – при болях в позвоночнике, обусловленных другими патологическими состояниями [6]. При АС чувствительность этого симптома составляет 77%, а специфичность – 85%. Интересно, что если интенсивность болей в спине не уменьшается от приема НПВП в первые 48 ч приема, то вероятность АС составляет всего 3%. Требует уточнения возможность активного влияния НПВП на прогноз АС. Полагают, что эти препараты не влияют на темпы прогрессирования структурных изменений в позвоночнике, включая и тех больных, у которых наблюдается яркий клинический (антивоспалительный)эффект. Однако снижение интенсивности боли способствуют уменьшению или полному прекращению гипертонуса мышц, т.е. того фактора, который наряду со структурными изменениями формирует характерную деформацию позвоночника. У некоторых больных выраженные боли в суставах или позвоночнике не удается купировать НПВП, при этом их интенсивность не соответствует степени активности воспаления. В таких случаях целесообразно комбинировать прием НПВП с простыми анальгетиками, и прежде всего парацетамолом. Парацетамол обычно назначается на короткий период, и после стихания интенсивных болей его снимают. Назначение анальгетиков улучшает сон в ночные и ранние утренние часы у больных с ярко выраженным болевым синдромом.
Терапия глюкокортикоидами (ГК) при АС имеет меньшее значение, чем при ревматоидном артрите, что объясняется рядом ее особенностей [8]. Так, при АС она менее эффективна, чем при других ревматических болезнях. Кроме того, локальная терапия ГК имеет более высокий терапевтический потенциал по сравнению с системной и положительный эффект в большей степени направлен на подавление воспалительного процесса в периферических суставах, чем в позвоночнике. И все же при АС приходится прибегать как к локальной, так и к системной гормональной терапии. Хороший эффект дает локальное применение пролонгированных ГК (например, бетаметазон) у больных с персистирующим синовитом или упорными энтезитами. Предпринимаются успешные попытки введения локальных ГК в крестцово–подвздошные суставы под контролем магнитно–резонансной или компьютерной томографии, при этом удается получить ремиссию до 7–9 месяцев. Системное применение ГК обосновано у больных с множественным поражением суставов и ярко выраженных экссудативных явлениях, рефрактерных к другим видам медикаментозной терапии, упорном коксите, длительном персистировании высоких концентраций острофазовых белков, максимальной активности воспалительного процесса на протяжении трех и более последующих месяцев, а также у больных с серьезными и множественными системными проявлениями (аортите с симптомокомплексом стенокардии, формировании пороков сердца, болезни Берже, синдроме «конского хвоста»). Доза преднизолона обычно не должна превышать 10–15 мг/сут. Остается спорным вопрос о целесообразности проведения пульс–терапии сверхвысокими дозами метилпреднизолона. Ранее было показано, что классическая пульс–терапия приводит к быстрому и значительному снижению воспалительного процесса в периферических суставах и в меньшей степени – в позвоночнике. Но положительный эффект держится небольшой период, и ужеспустя 3 месяца показатели воспалительной активности достигают прежнего уровня. Применение высокой (1000) и низкой (375) дозы метилпреднизолона в три последующие дня способствует достоверному уменьшению интенсивности боли и увеличению подвижности в поясничном отделе позвоночника, но лечение сверхвысокими дозами способствует более продолжительной ремиссии по сравнению с лечением низкими дозами.
При выраженной ригидности применяют миорелаксанты (Мидокалм и др.). При АС утренняя скованность является вторым наиболее значимым симптомом, который оказывает непосредственное влияние на качество жизни больных. При этом заболевании наблюдается рефлекторное напряжение мышц, которое еще более способствует ограничению подвижности позвоночника, вызванного прежде всего структурными изменениями. В этих случаях применение миорелаксантов способствует увеличению амплитуды движений в позвоночнике и суставах, что и делает их назначение целесообразным.
Мидокалм (толперизон) является миорелаксантом центрального действия. Обладает мембраностабилизирующим действием, тормозит проводимость импульсов в первичных афферентных волокнах и двигательных нейронах, воздействуя на спинномозговые моно– и полисинаптические рефлексы. Вторично тормозит выделение медиаторов путем торможения поступления Са 2+ в синапсы. В стволе мозга воздействует на проведение возбуждения по ретикулоспинальному пути. Также оказывает местноанестезирующее действие. Он оказывает избирательное влияние на каудальную часть ретикулярной формации мозга, блокирует спиномозговые моно– и полисинаптические рефлексы, обладает центральным Н–холинолитическим действием, слабой спазмолитической и сосудорасширяющей активностью. Мидокалм показан при наличии выраженной ригидности, ярком спастическом синдроме и наличии мышечных контрактур. В большинстве случаев Мидокалм применяется внутрь в дозе 450 мг/сут. Более быстрый и отчетливый эффект наблюдается при внутримышечном введении препарата. Мидокалм характеризуется хорошей переносимостью и может применяться на протяжении ряда месяцев без нарастания токсичности. В комбинации с НПВП позволяет снизить их дозу и уменьшить, риск развития побочных эффектов НПВП. Таким образом, Мидокалм, как центральный миорелаксант, эффективно купирует боль вертеброгенного происхождения при АС, прерывает патологическую рефлекторную дугу и разрывает порочный круг, возникающий при хронической боли. В результате вазодилатации и улучшения микроциркуляции в спазмированных, ишемизированных мышцах Мидокалм уменьшает выраженность отеков, устраняет дисбаланс кининов и повышает порог болевой чувствительности.
Базисная противовоспалительная терапия (БПВП) при АС менее разработана, чем при хронических воспалительных заболеваниях суставов, например, при ревматоидном артрите, а оценка ее эффективности во многом затруднена из–за выраженной гетерогенности этого заболевания. Такая терапия в первую очередь показана больным АС с умеренной и высокой воспалительной активностью, рефрактерностью к НПВП и ГК или с серьезными побочными реакциями на эти препараты, а также больным с факторами риска дальнейшего неблагоприятного течения заболевания. Но, по–существу, она должна проводиться всем больным с целью предотвращения прогрессирования структурных изменений в суставах и позвоночнике или снижения темпов такого прогрессирования. Важным аспектом БПВП АС является ее возможно более раннее назначение, т.к. известно, что формирование синдесмофитов и анкилозов межпозвонковых и реберно–позвонковых суставов особенно активно происходит в первые годы болезни. Спектр препаратов для проведения БПВП при АС ограничен. Так, не применяются хинолиновые производные, Д–пеницилламин или соли золота – из–за их неэффективности. Это же в равной степени касается азатиоприна, низкая терапевтическая активность и высокая токсичность, которого, явившаяся поводом к прерыванию лечения у 68% больных, в двойном слепом исследовании [9].
В качестве базисного препарата при АС широко используется сульфасалазин. По химическому строению он является азосоединением сульфапиридина (сульфидина) с салициловой кислотой. Антивоспалительные его свойства обусловлены именно сульфапиридином. Основанием для его применения явились результаты многочисленных исследований о несомненной его эффективности при ревматоидном артрите и, в большей степени, серонегативных спондилоартритах – в первую очередь при воспалительных заболеваниях кишечника. Механизм действия сульфасалазина не совсем ясен. Предполагают, что он обладает умеренным антипролиферативным и иммуносупрессивным действием. В частности, он является антагонистом фолиевой кислоты, подавляет синтез фактора некроза опухоли– ? посредством индукции апоптоза макрофагов, ингибирует ядерный фактор транскрипции В, который регулирует транскрипцию генов многих медиаторов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении [10,11,12]. Недавно был опубликован анализ многочисленных контролированных 36–недельных исследований по изучению эффективности сульфасалазина у 619 больных серонегативными спондилоартритами, включая 264 – с АС [13]. Среди больных АС у 187 была центральная форма заболевания и у 432 – периферическая. Проведенный анализ показал высокую эффективность сульфасалазина на симптоматику периферического артрита и низкую – на воспалительный процесс в позвоночнике. Из этого следует, что сульфасалазин должен применяться при периферической или ризомелической форме АС и преимущественно у больных с небольшой давностью заболевания.
В литературе представлено небольшое число работ по изучению эффективности метотрексата при АС, при этом проводились лишь открытые испытания на небольшом клиническом материале. В исследовании Samhaio– Barros Р.D. и соавт. приводятся результаты лечения метотрексатом 34 больных АС [14]. Препарат назначался внутримышечно по 12,5 мг/нед. На протяжении года. Все больные были рефрактерны к НПВП. К концу наблюдения у 53% больных зафиксировано снижение СОЭ на 25% и более, а также уменьшение суточной потребности в НПВП на 50% по сравнению с исходным уровнем. Препарат активно воздействовал на проявления периферического артрита, а не спондилита. В другом исследовании получен хороший эффект лечения метотрексатом при его назначении по 7,5 мг/нед. в течение 3 лет [15]. Такая терапия привела к восстановлению функциональной недостаточности опорно–двигательного аппарата, существенному снижению СОЭ и СРБ. Некоторые авторы полагают, что если у больных наблюдается торпидность к НПВП и сульфасалазину, то они не будут отвечать и на терапию метотрексатом. Представляется целесообразным проведение многоцентровых контролированных исследований по изучению эффективности метотрексата при АС как в качестве монотерапии, так и в комбинации его с сульфасалазином, а также изучение целесообразности лечения высокими дозами метотрексата, как составной части интенсивной терапии тяжелого АС.
Интересным направлением БМТ АС является применение бисфосфонатов . Они являются ингибиторами остеокласт–опосредованной резорбции кости и в то же время обладают антивоспалительным потенциалом, что показано на модели ревматоидного артрита. Их применение при АС представляет интерес в том плане, что при этом заболевании наблюдается остит в области прикрепления к кости сухожилий, связок, суставной капсулы. Эффективность аминобисфосфоната (памидроната) у больных АС доказана как в открытых, так и в рандомизированных двойных слепых исследованиях. Лечение этим препаратом по 60 мг/мес. внутривенно на протяжении 4 месяцев приводит к достоверному снижению воспалительной активности и улучшению функции суставов и позвоночника (по показателю индекса BASDAI и BASFI), уменьшению числа воспаленных и болезненных суставов на 93,8% и 98,2% соответственно, а также значительному снижению СОЭ [16]. После отмены препарата его положительное действие длится еще на протяжении 4 месяцев. Пока неясно, как памидронат влияет на структурные изменения АС и обладает ли он болезнь–модифицирующим или только симптоматическим действием. Наличие системных проявлений вносит в терапию АС свои особенности. Вторичный реактивный амилоидоз требует назначения колхицина. При хорошей переносимости их следует применять по 1,0 мг 2 раза в день. Лечение острого переднего увеита должно проводиться совместно с окулистом, при этом препаратом выбора является дексаметазон, который вводится субъконьюнктивально. Кардиопатия, сопровождающаяся тяжелыми нарушениями проводимости по типу блокад 2 и 3 степени, диктует назначение ? –стимуляторов, пероральных стероидных гормонов, а в некоторых случаях и имплантации кардиостимулятора. При рестриктивной или (реже) обструктивной дыхательной недостаточности необходим детальный анализ причин ее развития, включая возможность побочных реакций проводимой медикаментозной терапии, запрещения курения, проведения симптоматического лечения. Трудная дилемма возникает у больных с неврологическими нарушениями. При синдроме «конского хвоста» следует немедленно провести терапию сверхвысокими дозами метолпреднизолона – единственно эффективного средства.
Новым направлением в терапии АС является применение биологических агентов (« biologics ») – противовоспалительных препаратов ХХI века. Хотя этиопатогенез большинства хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника не расшифрован, не вызывает сомнений решающая роль нарушений иммунной системы в их развитии. Исследования последних лет расширили имеющиеся представления о патогенезе АС и других серонегативных спондилоартритов с позиций дисбаланса про– и противовоспалительных цитокинов, в котором ФНО– ? занимает центральное положение. Вraun J. и соавт. при АС показали экспрессию ФНО– ? и его мРНК в крестцово–подвздошных суставах [17]. Повышенный уровень этого цитокина обнаруживается и в плазме больных, причем его значения коррелируют с индексом активности АС (BASDAI). Эти данные дали основание к проведению антицитокиновой терапии при идиопатическом АС, тем более, что при этом заболевании имеют место воспалительные изменения в кишечнике, близкие изменениям при болезни Крона, т.е. том заболевании, при котором высокий терапевтический потенциал ингибиторов ФНО– ? продемонстрирован особенно ярко.
Сейчас уже проведено несколько открытых и плацебо–контролируемых, рандомизированных мультицентровых исследований по изучению эффективности этанерцепта и химерных моноклональных антител к ФНО– ? ( инфликсимаб ) при АС [18]. Анализ этих исследований показал, что эффективность ингибиторов ФНО– ? при АС и серонегативных спондилоартритах выше, чем при ревматоидном артрите. Уже на следующий день после введения инфликсимаба 5 мг/кг наблюдается существенное уменьшение утренней скованности, болей в суставах и позвоночнике, вплоть до полного их прекращения. У 53% больных на 12 нед лечения наблюдается снижение cуммарного индекса активности BASDAI на 53% по сравнению с 9% в группе плацебо. К 48 нед. половина больных соответствовала 50% снижению критериев АSAS, что расценивается как индуцирование ремиссии заболевания. В эти критерии, разработанные Рабочей группой ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis), входит оценка выраженности воспаления, интенсивности боли, функции локомоторного аппарата и глобальная оценка болезни пациентом, при этом должно быть улучшение не менее чем на 20% как минимум трех из четырех показателей и не допускается ухудшение ни одного из них. На фоне проводимой терапии достоверно больше было больных и с частичной ремиссией АС (по сравнению с группой плацебо). Инфликсимаб активно воздействовал на все проявления АС, включая положительное влияние на проявления спондилита, артрита, энтезита, острого переднего увеита. Достигнутый результат лечения продолжался и после прекращения терапии инфликсимабом. На примере инфликсимаба можно проследить относительность подразделения противовоспалительных антиревматических препаратов на медленно– и быстродействующие. Ингибиторы ФНО– ? демонстрируют свою эффективность уже к концу первого дня после введения препарата и более ярко – на следующий день. В то же время они способны замедлять рентгенологическое прогрессирование патологического процесса, что не вызывает сомнений при ревматоидном артрите и что нуждается в своем подтверждении при АС. Cогласно рекомендациям группы ASAS анти–ФНО– ? терапию рекомендуется проводить больным АС с рефрактерностью к минимум двум НПВП, недостаточным ответом на локальную стероидную терапию и больным с периферической формой заболевания, у которых лечение сульфасалазином оказалось неэффективным. Медикаментозная терапия при всей ее значимости является лишь одним, хотя и основным, компонентом комплексной терапии АС.
Чрезвычайно важное место принадлежит физическим методам лечения и широкому диапазону реабилитационных мероприятий , направленных на профилактику и коррекцию деформации позвоночника и ограничения подвижности суставов. Лечебной физкультурой должны активно заниматься все больные вне зависимости от клинической формы и воспалительной активности заболевания. Она направлена на восстановление мышечной силы и уменьшение амиотрофий и должна проводиться по индивидуальным программам с комбинацией статических и динамических упражнений. Физиотерапевтическое лечение предусматривает фонофорез гидрокортизона на воспаленные периферические и крестцово–подвздошные суставы, лазеро–магнитотерапия на область тазобедренных суставов, ионофорез хлористого лития в нарастающей концентрации (от 5% до 10%) на позвоночник, диадинамические и синусоидально–динамические токи. Таким больным показаны повторные курсы массажа, а также лечение радоновыми или сероводородными ваннами. Высокой эффективностью обладает рентгенотерапия , но в настоящее время она проводится лишь в небольшом числе медицинских центров из–за индуцирования новообразований. Хирургические методы лечения показаны прежде всего при тяжелом поражении тазобедренных суставов. Своевременное проведение протезирования одного или обоих тазобедренных суставов позволяет восстановить трудоспособность больных. Важна также хирургическая коррекция тяжелых деформаций позвоночника, подвывиха атлантоаксиального сустава, сгибательных контрактур крупных суставов.

Литература
1. Кahn MA. Ankylosing spondylitis: the facts. Oхford medical publications, 2002.
2. Sieper J., Braun J., Rudwaleit M. et al. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (Suppl III): 8–18.
3. McGonagle D., Khan M.A., Mazzo–Ortega H. et al. Enthesitis in spondyloarthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 1999; 11, 4: 244–50.
4. Ward D.D. Health related quality in ankylosing spondylitis: a survey of 175 patients. Arthritis Care Res. 1999; 12: 247–55.
5. Amor, B, Santos, RS, Nahal, R, et al. Predictive factors for the long–term outcome of spondyloarthropathies. J Rheumatol 1994; 21:1883.
6. Dougados M., Dijrmans B., Khan M. et al. Сonventional treatments for ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (Suppl III): 40–50.
7. Batlle–Gualda, E, Figueroa, M, Ivorra, J, et al. The efficacy and tolerability of aceclofenac in the treatment of patients with ankylosing spondylitis: A multicenter controlled clinical trial. J Rheumatol 1996; 23:7.
8. Бадокин В.В., Агабабова Э.Р., Шубин С.В. Место глюкокортикостероидов в терапии серонегативных спондилоартритов. Научно–практическая ревматология 2001; 4: 48–55
9. Brandt J, Buss B, Sieper J, Braun J. Efficacy of treatment with sulfasalazine versus azathioprine in ankylosing spondylitis. J
Rheumatol 2000; 27 (Suppl 59): 182–4.
10. Насонова ВА., Насонов ЕЛ. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003.
11. Ferraz MB, Tugwell P, Goldsmith CH, Atra E. Meta–analysis of sulfasalazine in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1990; 17:1482–6.
12. Dougados M, van der Linden S., Leirisalo–Repo M et al. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double–blind, placebo–controlled study. Arthritis Rhum 1995; 38: 618–27.
13. Clegg LJ, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine for the treatment and placebo of aхial and peripherial articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies. Arthritis Rheum 1999; 42: 2325–9.
14. Samhaio–Barros PD, Costallat LTL, Bertolo MB et. Methotreхate in the treatment of ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 200;29: 160–2.
15. Biasi D, Carlеtto A, Caramaschi P. et al. Efficacy of methotreхate in the treatment of ankylosing spondylitis: A
three–year open study. Clin Rheumatol 2000; 19: 114–7.
16. Макsymovych WP, Lambert R, Jhangri GS et al. Clinical and radiological amelioration of refractory peripherial spondyloarthritis by pulse intravenous pamidronate therapy. J Rheumatol 2001; 28: 144–55.
17. Braun J, Sieper J. Overview of the use of the anti–TNF agent infliхimab in chronic inflammatory diseases. Eхpert Opin Biol Ther 2003; 3: 141–68.
18. Braun J, Sieper J, Breban M. et al. Anti–tumor necrosis factor ( therapy for ankylosing spondylitis: international eхperience. Ann Rheum Dis 2002; 61 (Suppl III): 51–60.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

17.10.2005