Главная >> Медицинские статьи >> Ревматология

Комплексная терапия болевых синдромов в ревматологии. Возможности использования ретардированных форм

Профессор Н.А. Шостак, А.А. Рябкова, В.В. Хоменко, Н.М. Бабадаева
РГМУ

С целью оказания системной и действенной помощи людям, страдающим заболеваниями опорно–двигательного аппарата, в 2000–2010 годах под эгидой Организации Объединенных Наций, Всемирной Организации Здравоохранения, при поддержке правительств 120 стран мира и более чем 750 международных организаций проводится Международная декада, посвященная костно–суставным нарушениям (The Bone and Joint Dekade 2000–2010).
Костно–мышечная декада ВОЗ (2001–2010), Женева, 2000 г.:
· Артриты
· Остеоартроз
· Боль в спине
· Остеопороз
· Тяжелые травмы конечностей
В практике терапевта больные с заболеваниями опорно–двигательного аппарата встречаются достаточно часто. По данным ВОЗ, свыше 4% населения земного шара страдают различными заболеваниями суставов и позвоночника. Более чем в 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% инвалидизация больных связаны с ревматическими заболеваниями. В настоящее время костно–мышечная патология оказалась в центре внимания всей мировой научной общественности. В России болезни опорно–двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая второе место по дням и третье по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней (рис. 1).

Рис. 1. Распространенность ревматических заболеваний в РФ (данные МЗ РФ)
Известно, что объединяющими основную группу ревматических заболеваний признаками являются: хроническое течение с периодическими обострениями, болевой синдром в суставах и в позвоночнике различной степени выраженности, инвалидизация больных.
Основные механизмы болевого синдрома при ревматических заболеваниях представлены в таблице 1.

Главными патогенетическими компонентами при РЗ являются воспаление и мышечный спазм. Типичным болевым синдромом, объединяющим указанные механизмы, являются боли в спине вертеброгенного и невертеброгенного генеза.
Среди вертеброгенных причин выделяют деформирующие дорсопатии, дорсалгии, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), нестабильность позвонково–двигательного сегмента с формированием спондилолистеза.
Среди невертеброгенных причин болей в спине являются мышечно–фасциально–связочные боли, к развитию которых могут приводить длительное напряжение мышц в антифизиологических позах, давление или переохлаждение мышц, перегрузка нетренированных мышц и т.д.
Мышечный спазм, возникающий как проявление дорсопатий, представляет базовый патогенетический механизм болевого синдрома, вызывающий его поддержание по принципу порочного круга. В.А. Парфенов приводит следующую схему роли мышечного спазма при болях в спине (схема 1).

Схема 1. Мышечный спазм при болях в спине (В.А. Парфенов, 2003 год)

Схема 2. Механизмы асептического неврогенного воспаления при спондилоартрозе (Borenstein D., 2000)
Наиболее частой причиной вертеброгенных болей в спине у лиц среднего и пожилого возраста является спондилоартроз. При артрозе фасеточных суставов боль (обычно двухсторонняя) локализуется в отличие от дискогенной паравертебрально, а не по средней линии, усиливается при длительном стоянии и разгибании и уменьшается при ходьбе и сидении. Рентгенологические признаки спондилоартроза представлены в таблице 2.

В зарубежных исследованиях рентгенологические параметры при спондилоартрозе часто оцениваются по классификации Kellgren, согласно которой выделяются 4 градации – от 1 (отсутствие остеофитов) до 4 (большие остеофиты, склероз замыкательных пластинок, снижение высоты МПД вплоть до его исчезновения).
Важным механизмом боли при спондилоартрозе (дорсопатии) является развитие неврогенного асептического воспаления, механизмы которого отражены на схеме 2.
Как видно из представленной схемы, в процессе дегенерации межпозвонкового диска и активации ноцицепторов возникают биохимические и иммунные реакции, которые завершаются формированием асептического нейрогенного воспаления в результате «цитокинового каскада» на разных уровнях.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), лучше ретардные формы, должны включаться в программу лечения как можно раньше, в 1–2–й день от начала заболевания. Противовоспалительный эффект НПВП обусловлен их способностью ингибировать ЦОГ–2 – провоспалительный изофермент, а ретардная форма – оптимальную эффективность и наиболее рациональный режим приема препаратов. Развитие побочных реакций, присущих большинству НПВП, связано с одновременным подавлением физиологического фермента – ЦОГ–1. Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП связана с уменьшением продукции простагландинов.
Вместе с тем накапливаются данные о том, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВП объясняется не только подавлением ЦОГ. Предполагают, что НПВП ингибируют активацию и хемотаксис нейтрофилов и уменьшают продукцию токсических кислородных радикалов в стимулированных нейтрофилах, тормозят активность фактора транскрипции NF–kB, ингибируя стимуляцию синтетазы оксида азота.
Одним из способов улучшить фармакологические свойства нестероидных противовоспалительных препаратов является создание пролонгированных ретардных форм.
Ретардированные формы лекарственных средств обычно представляют собой микрогранулы, содержащие препарат, окруженные матриксной биополимерной основой. Сформированные по принципу «бутерброда», в них послойно растворяются основа или микрогранула, высвобождая очередную дозу препарата. Это обеспечивает пролонгированность действия.
Также выделяют два основных вида лекарственных терапевтических систем: типаGITS – gastrointestinal therapeutic system и SODAS – spheroidal oral drug–absorbition system. Данные системы основаны на высвобождении препарата из лекарственной формы под влиянием осмотических сил. Эта лекарственная форма состоит из 2 слоев: один слой – это гранулы, содержащие препарат, второй – полимерное осмотически–действующее вещество. Снаружи таблетка покрыта нерастворимой полунепроницаемой мембраной, пропускающей воду и не пропускающей ионы и лекарственное вещество. Со стороны слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено с помощью лазерной техники определенной величины отверстие, через которое будет выделяться лекарство. После проглатывания в просвете ЖКТ вода проникает через полупроницаемую оболочку, растворяя гранулы с препаратом до суспензии и расширяя осмотически–действующее вещество. По мере его расширения происходит выдавливание препарата через заданное отверстие. Скорость высвобождения препарата не зависит от pH и моторики ЖКТ; она постоянна в течение всего времени действия и обеспечивает постоянство плазменной концентрации препарата в течение 24 ч. Желудочно–кишечная лекарственная терапевтическая система GITS отличается от других ретардированных форм. Ретардированные формы дают высокие максимальные плазменные концентрации в виде «пиков» с последующим медленным снижением. Для GITS характерен постоянный уровень концентрации, без «пиков» и «спадов».
В настоящее время среди ретардированных форм лекарственных средств выделяюттри поколения (генерации) препаратов:
1) лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата – retard или slow–release – в виде таблеток и капсул;
2) лекарственные формы с 2–х фазным высвобождением препарата – rapid–retard;
3) лекарственные терапевтические системы 24–часового действия.
Фармакокинетически ретардированные лекарственные формы отличаются от обычных таблетированных:
– замедленным нарастанием концентрации в плазме: если для обычных лекарственных форм начало действия наблюдается в течение 1 часа, то для ретардированных – через 2–3 часа,
– увеличением времени достижения максимальной концентрации в плазме;
– ввиду длительности поддержания концентрации в плазме увеличивается период полувыведения.
Наиболее широко используемым препаратом в ревматологической практике в настоящее время является диклофенак. Уже созданы его ретардированные формы, которые нашли свое место в лечении ревматических заболеваний.
Вольтарен Ретард (SR) содержит 100 мг диклофенака натрия. Диклофенак полностью всасывается из таблеток пролонгированного действия. В результате замедленного высвобождения активного вещества максимальная концентрация препарата в плазме при лечении Вольтареном Ретард (SR) 100 ниже, чем та, которая отмечается при использовании препарата непролонгированного действия. С другой стороны, активное вещество на несколько часов дольше сохраняется в крови. Всасывание препарата пролонгированного действия замедляется, если он принимается во время или после еды, но количество всасываемого активного вещества при этом не уменьшается. Средняя максимальная концентрация в плазме составляет 0,43 мкг/мл (1,35 мкмоль/л) и достигается через 5 часов после приема препарата. При многократном приеме препарата и соблюдении рекомендуемых интервалов между отдельными приемами кумуляции диклофенака в плазме не происходит. Препарат на 99,7% связывается с белками сыворотки крови, главным образом (99,4%) с альбумином, проникает в синовиальную жидкость: здесь его максимальная концентрация отмечается на 2–4 часа позже пика концентрации в плазме. Период полувыведения препарата из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов. Поэтому после приема ретардированной формы концентрация его в синовиальной жидкости через 4–6 часов превышает соответствующее значение в плазме, что отмечается на протяжении 12 часов.
Постепенное (длительное) всасывание диклофенака позволяет повысить эффективность проводимой терапии, предупредить возможные гастротоксические эффекты, сделать проводимую терапию максимально удобной для пациента (всего лишь 1–2 таблетки в день).
Оптимальной и удобной является дозировка Вольтарена ретард: назначают 1 таблетку в день. При необходимости увеличивают суточную дозу до 150 мг, дополнительно назначают Вольтарен в виде таблеток непролонгированного действия или ректальных свечей по 25 или 50 мг.
При более легких формах заболевания, когда достаточно применения относительно небольших доз препарата, назначают другие лекарственные формы Вольтарена. В случае преобладания болезненных симптомов ночью или утром рекомендуется принимать Вольтарен Ретард в вечернее время. Таблетки пролонгированного действия нельзя делить на части или разжевывать. Рекомендуется принимать препарат во время еды и запивать жидкостью.
Как при приеме других НПВП, при приеме Вольтарена Ретард возможно возникновение побочных реакций в виде раздражающего действия на желудочно–кишечный тракт, влияние на кровь (тромбоцитопения, гранулоцитопения), нарушения функции печени и почек. В этом случае необходимо обсудить вопрос о коррекции дозы или отмене препарата. С особой осторожностью следует применять препарат у пожилых.
Возможные побочные эффекты не умаляют удобства и эффективности препарата. Вольтарен Ретард является одной из наиболее адекватных форм НПВП, соответствующей оптимальному выбору НПВП практикующими врачами.
Учитывая важную роль мышечного спазма в клинической картине болевых синдромов при ревматических заболеваниях, целесообразно в комплексную терапию включать миорелаксанты, в частности, тизанидин (Сирдалуд).
Сирдалуд является миорелаксантом центрального действия. Стимулируя пресинаптические a₂–адренорецепторы, подавляет выделение возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга, что приводит к угнетению полисинаптической передачи возбуждения в спинном мозге, вызывающей мышечный гипертонус. Эффективен в отношении острых болезненных мышечных спазмов и хронических спазмов спинального и церебрального происхождения. Препарат эффективен при болях умеренной или высокой интенсивности, особенно когда боль усиливается в течение ночи.
Сирдалуд характеризуется быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта и хорошей переносимостью. Подбор индивидуально эффективной дозы (от 2 до 6 мг/сут) обычно осуществляется в течение 2–4 недель. Клинически значимое улучшение обычно отмечается в течение первых 2–3 недель от начала терапии. Обычно Сирдалуд назначается в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами, поскольку их эффект синергичен. Считается, что Сирдалуд, действуя через центральные a–адренергические пути, тормозит выработку желудочного секрета и предотвращает «аспирин–обусловленные» изменения гликопротеинов и повреждение слизистой желудка, при этом уменьшается риск образование язв. Таким образом, Сирдалуд способен предохранять повреждение слизистой желудка, обусловленное нестероидными противовоспалительными препаратами. Сирдалуд применяется в ситуациях, когда отсутствует антиспастический эффект других антиспастических средств (при т.н. «не отвечающих» на лечение случаях). Преимуществом Сирдалуда по сравнению с другими миорелаксирующими препаратами, которые используются по тем же показаниям, является то, что при снижении мышечного тонуса на фоне назначения сирдалуда не происходит уменьшения мышечной силы.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

30.05.2006