Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Изоляция и лечения больных муковисцидозом

N. Hoiby
Корреспонденция: Department of Clinical Microbiology 7806,Rigshospilalef, TagensveJ 20, DK-2200 Copenhagen, Denmark.
Краткое содержание
Перекрестная инфекция Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas cepacia иногда встречается у больных муковисцидозом в некоторых специализированных центрах, летних лагерях, заражение также может происходить в результате социальных контактов между больными муковисцидозом. Групповая изоляция и адекватная гигиеническая профилактика позволили в некоторых центрах, специализированных по муковисцидозу, добиться существенного снижения частоты случаев перекрестного заражения или полностью предупредить их. Хронизации инфекции P. aeruginosa у большинства больных муковисцидозом предшествует период интермиттирующей колонизации. Ранняя агрессивная химиотерапия (перорально ципрофлоксацин (ципробай.ципринол, цифлокс) и ингаляции колистина (белкомицин) в течение 3 нед), проводимая всякий раз, когда выявляется P. aeruginosa в мокроте, позволяет значительно снизить частоту новых хронических инфекций у больных муковисцидозом. Хроническая инфекция P. aeruginosa может быть излечена посредством "поддерживающей химиотерапии" (хроническая супрессивная химиотерапия). Общим правилом является восстановление легочной функции посредством 2-недельных курсов интенсивного внутривенного лечения, проводимых каждые 3 мес в специализированном центре, и, в дополнение, ежедневных ингаляций колистина между курсами. Иногда пациентам, чье состояние нестабильно, в промежутках между курсами назначают также ципрофлоксацин перорально. Лечение антибиотиками, например цефтазидимом (фортум, тазицеф, цефадим) и тобрамицином (бруламицин) или котримоксазолом (бактрин, бисептол, септрин) практически никогда не приводит к уничтожению инфекции P. cepacia. Хроническая супрессия доксициклином или котримоксазолом может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики.
Введение
У больных муковисцидозом не отмечается иммунной недостаточности, и они подвержены риску инфекции (за исключением инфекции дыхательных путей) не в большей степени, чем здоровые дети того же возраста; у больных муковисцидозом редко выявляется бактериемия. Повышенная секреция в дыхательных путях, приводящая к образованию густой слизи, по-видимому, является причиной того, что больные муковисцидозом страдают от рецидивирующих и хронических инфекций дыхательных путей.
При персистировании инфекции дыхательных путей вязкость мокроты обусловлена в основном присутствием ДНК из нейтрофильных гранулоцитов, что является следствием хроничекого воспалительного процесса.
Таблица 1. Встречаемость основных патогенов у 192 больных муковисцидозом, наблюдавшихся в Датском специализированном центре (1984) [43]

Микроорганизм
Встречаемость (в %) в разных возрастных группах

0-9 лет
10-19 лет
Старше 20 лет
Всего

S. aureus
55
35
30
42

Н. influenzae
30
9
8
17

S. pneumoniae
21
1
3
10

E. coli
10
1
8
6

P. aeruginosa
25
81
81
57
Бактерии по-прежнему остаются наиболее важными микроорганизмами, ответственными за развитие легочной патологии. Поскольку инфекции вначале протекают без явных симптомов, во многих специализированных центрах принято обследовать амбулаторных больных, и микробиологическое исследование материалов из нижних дыхательных путей является рутинной процедурой, входящей в это обследование. У маленьких детей чаще всего обнаруживаются S. aureus и Н. influenzae, но пневмококки и иногда Enterobacteriaceae также выявляются в детском возрасте. У более старших детей и у взрослых эти бактерии также могут играть некоторую роль в патогенезе легочной инфекции, но основным патогеном является P. aeruginosa, а в некоторых центрах и P. cepacia и другие микроорганизмы. S. aureus, Н. influenzae и S. pneurnoniae вызывают преимущественно рецидивирующие инфекции, в то время как P. ruginosa и P. cepacia и микобактерии - хронические инфекции; возможно, это отражает различия в эффективности разных методов химиотерапии. Анаэробные инфекции, судя по всему, не являются большой проблемой.
Таблица 2. Особенности химиотерапии при легочных инфекциях P. aeruginosa и P. cepacia у больных муковисцидозом [3]

Микроорганизм
Особенности терапии

P. aeruginosa (в стадии интермиттирующей колонизации)
Должна быть уничтожена при обнаружении в нижних отделах дыхательных путей независимо от того, есть у больного симптомы или нет

P. aeruginosa (хроническая инфекция)
Наличие двух видов преципитирующих антител к P. aeruginosa означает хронизацию инфекции;
необходимо проводить химиотерапию регулярно, по меньшей мере 4 раза в год

P. cepacia
П родолжительная супрессивная терапия оральными антибиотиками, при острых проявлениях антибиотики назначают внутривенно и в виде ингаляций
Таблица 3. Антибиотики, используемые для лечения легочных инфекций у больных муковисцидозом [3]

Микроорганизм
Препарат и суточная доза

P. aeruginosa(интермиттирующая колонизация)

P. aeruginosa(хроническая инфекция)
Тобрамицин 10 - 20 мг/кг внутривенно +пиперациллин (пиприл, исипен) 300 мг/кг или + цефсулодин 100 150 мг/кг или + цефтазидим 150 250 мг/кг или + азтреонам (азактам) 150 250 мг/кг или + тиенамицин (тиснам) 50 75 мг/кг + колистин 2 - 4 млн ед. в виде ингаляций и/или + ципрофлоксацин 20 - 40 мг/кг

P. cepacia
Доксициклин (вибрамицин) 100 мг перорально в качестве постоянного супрессивного лечения. При острых проявлениях назначают: котримоксазол 100 + 20 мг/кг перорально или внутривенно или хлорамфеникол (берлицетин) 50 - 100 мг/кг перорально (максимум 3 г в сутки в течение 14 дней) или тобрамицин 10-20 мг/кг внутривенно + цефтазидим 2-4 г в виде ингаляций и и/или рифампицин (римактан, бенемицин) 15 мг/кг перорально

Пробенецид (пробеницид) назначают перорально всем больным, получающим антибиотики b-лактамовой группы, которые выводятся посредством тубулярной экскреции

Другие антибиотики, применяемые в виде аэрозолей: тобрамицин 600 мг цефтазидим 2-4г
Pseudomonas (Burkholderia) cepacia
Эти грамотрицательные подвижные палочки встречаются в окружающей среде (почва) и являются патогенами овощей. Их редко изолируют при инфекциях у человека, и они редко вызывают внутрибольничное заражение пациентов, не страдающих муковисцидозом. Патогенность этого вида микроорганизмов при муковисцидозе была обнаружена около 20 лет назад, и в настоящее время он стал эндемичным в некоторых крупных центрах, в то время как в других центрах инфекция носит характер эпидемии. P. cepacia часто встречается в некоторых центрах и совсем не наблюдается в других, однако общая встречаемость остается низкой: так, в США в 1990 г. она составила 3,2%, тогда как встречаемость P. aeruginosa 60,7%. Встречаемость P. cepacia у детей первого года жизни составляет 0,5%, у взрослых этот показатель достигает 3,4 - 5,7%. Одним из объяснений различной встречаемости P. cepacia в разных центрах может быть перекрестная инфекция, которая, как не давно сообщалось, имела место в Кливлендском центре по муковисцидозу, но не наблюдалась в других центрах. Выделение пациентов в особую группу позволило предотвратить дальнейшее распространение инфекции в Кливлендском центре. Недавно P. cepacia распространилась среди больных муковисцидозом в некоторых европейских центрах, сообщалось также о передаче инфекции при социальных контактах между больными муковисцидозом в Великобритании. В Датском центре по муковисцидозу пациентов, инфицированных P. cepacia, изолировали от других стационарных и амбулаторных больных муковисцидозом, благодаря чему частота инфицирования оставалась низкой и не наблюдалось перекрестной инфекции. Более подробные гигиенические рекомендации будут представлены далее. P. cepacia проявляет большую резистентность к антибиотикам, чем Р. aeruginosa, и резистентность развивается очень легко . Практически никогда не удается уничтожить инфекцию с помощью антибиотикотерапии, например с помощью цефтазидима и тобрамицина или котримоксазола в высоких дозах, используемых против Pneumocystis carinii. Хроническая супрессия доксициклином может привести к некоторому улучшению клинической симптоматики, однако, поскольку не было выполнено ни одного контролированного исследования, очень трудно в таких случаях решить, является ли улучшение результатом лечения или ко-вариации.
Pseudomonas aeruginosa
Эти грамотрицательные подвижные палочки встречаются в окружающей среде, особенно часто они обнаруживаются в сырой воде и почве, загрязненной животными или людьми. Примером могут быть плавательные бассейны с недостаточно хлорированной водой. Бактерии редко обнаруживаются в испражнениях здоровых людей, и то в очень небольших количествах. Наиболее часто встречающиеся и тяжелые хронические легочные инфекции у больных муковисцидозом вызываются P. aeruginosa; эта инфекция стала эндемичной для больных муковисцидозом во всех странах. Не только легкие, но и околоносовые пазухи больных муковисцидозом бывают заселены бактериями; микроорганизмы обнаруживаются также в испражнениях больных, что, возможно, объясняется проглатыванием некоторого количества мокроты. Что касается сезонных колебаний частоты случаев первичной колонизации и начала хронической инфекции, то наблюдения в течение 25 лет показали, что 2/3 этих событий приходится на осенне-зимний период (с октября по март) и коррелирует с проявлениями респираторно-вирусных инфекций.
Инфицированные больные не распространяют микроорганизмы среди здоровых членов семьи, но у сиблингов, страдающих муковисцидозом, часто обнаруживаются те же штаммы P. aeruginosa, что свидетельствует о перекрестной инфекции или общем источнике заражения. Источники инфекции могут быть обнаружены в центрах по муковисцидозу, водолечебницах, заражение может происходить через инструментарий зубного врача. Исследования показали, что в лагерях отдыха для больных муковисцидозом риск перекрестной инфекции низок. В крупных центрах, судя по всему, встречаемость P. aeruginosa выше, чем в небольших. Средняя встречаемость инфекции Р.aeruginosa в США составила 60,7%, однако даже у детей первого года жизни этот показатель был равен 20,8%, а у взрослых 30 - 35 лет достигал 80,1%. С 1975 г. было опубликовано много сообщений, согласно которым перекрестная инфекция имела место в Датском центре по муковисцидозу и некоторых других, однако остальные центры так и не смогли обнаружить у себя внутрибольничную инфекцию.
Благодаря гигиеническим мероприятиям и изоляции инфицированных P. aeruginosa больных муковисцидозом (разделение инфицированных и неинфицированных стационарных больных и назначение посещений инфицированных и неинфицированных амбулаторных больных в разные дни) удалось предотвратить перекрестную передачу инфекции в Датском центре по муковисцидозу.
Таблица 4. Перекрестное инфицирование больных муковисцидозом в Датском специализированном центре в зависимости от возможных контактов между больными [20] >>>
У большинства больных инфекция была вызвана неслизистыми штаммами P. aeruginosa; передача слизистых штаммов коррелировала с выраженным ответом антител и плохим прогнозом. В Датском центре было выполнено исследование, которое показало, что можно предотвратить или по крайней мере отсрочить хронизацию инфекции P. aeruginosa посредством ранней интенсивной терапии на стадии интермиттирующей колонизации (перорально ципрофлоксацин в сочетании с ингаляциями колистина в течение 3 нед. Таким образом, при лечении инфекции P. aeruginosa придерживаются тех же принципов, что и в отношении инфекций S. aureus и Н. influensae. Это позволяет снизить частоту хронизации инфекции P. aeruginosa на 80% в группе больных, получавших лечение, по сравнению с контроль- ной группой нелеченных больных. Эта терапевтическая стратегия в настоящее время постоянно используется в нескольких центрах.
Хроническая инфекция P. aeruginosa может быть излечена посредством "поддерживающей химиотерапии" (хроническая супрессивная химиотерапия).
Этот принцип зарекомендовал себя как наилучший для терапии " по требованию" в случае острых проявлений хронической инфекции в Датском центре по муковисцидозу; при его использовании отмечалась выживаемость более 70% в течение 10 лет после хронизации инфекции, тогда как применяемый ранее способ лечения "по требованию" позволял добиться лишь 50% выживаемости в течение 5 лет.
Принципы этой хронической супрессивной терапии базируются на наблюдении, что легочная функция и показатели интенсивности воспаления улучшаются во время лечения антибиотиками, и это улучшение сохраняется в течение 1 - 2 мес после завершения лечения. Таким образом, необходимо проводить лечение, направленное на восстановление легочной функции, повторно каждые 3 мес в специализированном центре (2-недельные курсы интенсивной внутривенной терапии). При нестабильном клиническом состоянии пациентам могут быть назначены ежедневные ингаляции колистина в промежутках между курсами внутривенного введения антибиотиков, а также иногда ципрофлоксацин перорально между курсами, но не вместо внутривенного введения. Препараты и рекомендуемые дозировки приведены в.
Слизистые штаммы P. aeruginosa имеют ряд особенностей: они часто обладают сывороточной чувствительностью, способностью к полиагглютинации, у них отсутствует липополисахаридная боковая цепь, они неподвижны и продуцируют железорегулируемые белки наружной мембраны. Уникальная приспособленность к условиям среды легких, пораженных муковисцидозом, выражается также в большей частоте развития резистентности к антибиотикам во время химиотерапии; свою роль в развитии резистентности играет и сильное селективное давление, которое создают большие количества антибиотиков, назначаемых этим больным (. Количество культурных колониеобразующих единиц (КОЕ) P. aeruginosa в мокроте достигает 108-1010 на 1 мл, кроме того, в мокроте присутствуют в огромных количествах бактериофаги. Вследствие этого в мокроте происходят мутации и обмен генетического материала. В. Giwercman и соавт. определяли большинство и меньшинство популяций P. aeruginosa в зависимости от резистентности к антибиотикам (b-лактамовой группы. Было показано, что в начале лечения большинство КОЕ P. aeruginosa в мокроте были чувствительными к антибиотикам, используемым для лечения, в то время как меньшинство КОЕ были уже резистентными.
Таблица 5. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) - среднее геометрическое -антибиотиков, используемых против P. aeruginosa у 10 больных муковисцидозом во время и после 2-недельного лечения иминснемом/цилистатином (100 мг/кг в сутки) в комбинации с тобрамицином (15 мг/кг в сутки) [44] >>>
Эта меньшая часть бактерий была идентична (по результатам типирования) чувствительному большинству популяции. Однако во время лечения резистентное меньшинство популяции одержало верх и стало преобладать вследствие селективного давления, производимого антибиотикотерапией. В этом исследовании механизм развития резистентности к b-лактамовым антибиотикам, по-видимому, был частично обусловлен депрессией продукции хромосомальной b-лактамазы, которая затем могла быть индуцирована; было отмечено также повышение уровня b-лактамазы в мокроте (, что согласуется с данными, полученными in vitro, в соответствии с которыми b-лактамаза может быть индуцирована в оболочке P. aeruginosa.
Таблица 6. Активность Р-лактамазы (в наномолях гидролизованного нитроцефина в минуту на 1 мг белка, средние значения) Р. aeruginosa в чувствительных штаммах, выделенных до начала лечения, и в резистентных штаммах, выделенных после окончания лечения [39]

Группа
Базальный уровень
Индуцированный уровень

1-я (n = 10):
чувствительные
штаммы
28 (< 5-44)
2091 (1998-2100)

2-я (n = 25):
резистентные
штаммы
298(57-1107
1992(1899-2078)
Таблица 7. Средние значения МИК офлоксацина и ципрофлоксацина при использовании против Р.aeruginosa, выделенных от 26 больных муковисцидозом до (1-й день), во время (8-й день) и после (15-й и 105-й дни) 2-недельного курса ципрофлоксацина или офлоксацина [32]

День
МИК, мкг/мл

ципрофлоксацин
офлоксацин

1-й
0,19
1,64

8-й
0,43*
2,29

15-й
0,34
1,93

105-й
0,34
1,97

* р < 0,05 по сравнению с 1-м днем.
Тазобактам проявлял способность к ингибированию хромосомальной b-лактамазы. Более того, активность свободной b-лактамазы определяется в мокроте больных муковисцидозом, и ее уровень возрастает до высоких значений во время приема пиперациллина, цефтазидима, цефсулодина и имипинема. Лечение азтреонамом приводит к противоположным результатам, поскольку активность b-лактамазы снижается; азтреонам способен маскировать активность b-лактамазы, действуя в качестве ингибитора. Продукция b-лактамазы представляется важнейшим механизмом развития резистентности, однако сообщается также об уменьшении связывания этой группы антибиотиков с пенициллинсвязывающим белком (ПСБ). Развитие резистентности к ципрофлоксацину и офлоксацину (заноцин, тарвид) (перекрестная резистентность) происходит регулярно, а резистентность к аминогликозидам также представляет собой проблему при лечении больных муковисцидозом с хронической инфекцией P. aeruginosa, в то время как резистентность к колистину у пациентов, получающих ежедневные ингаляции колистина, не наблюдается, несмотря на ежедневное селективное давление. Быстрое распространение мультирезистентных штаммов P. aeruginosa в Датском центре по муковисцидозу наблюдалось несколько лет назад, но изоляция пациентов, инфицированных этими штаммами, и частичный отказ от названных выше специфических антибиотиков позволили остановить распространение эпидемии.
Групповая изоляция
Основой гигиенической профилактики распространения инфекции является разделение пациентов (в пространстве или во времени) на группы в зависимости от бактериологического статуса: 1) не имеющие инфекции P. aeruginosa; 2) те, у кого инфекция находится в стадии интермитгирующей колонизации; 3) пациенты, у которых инфекция приняла хронический характер, но чувствительна к медикаментозному воздействию; 4) больные с хронической инфекцией мультирезистентным штаммом P. aeruginosa; 5) инфицированные P. cepacia (хроническая инфекция или стадия интермитгирующей колонизации).
Стационарных больных этих 5 групп помещают в специальные отделения, каждое из которых имеет свой штат обслуживающего персонала. Амбулаторных больных первых 4 групп принимают в разные дни, больных 5-й группы принимают только в отдельной специальной комнате. Врач, переходя из одного отделения в другое, должен сменить халат и продезинфицировать руки. Для измерения легочной функции применяют "открытый" электронный спирометр со сменными ротовыми трубками, чтобы предотвратить заражение инструментария. Лагеря отдыха и социальные мероприятия рекомендуется устраивать раздельно для каждой группы. Респираторные маски должны храниться в растворе хлорамина. Эти меры позволяют снизить частоту возникновения новых случаев хронической инфекции Р.aeruginosa до "естественного уровня" (уровень инфекций, не связанных с лечением в специализированном центре), который составляет 1 - 2% в год, такая же эффективность изоляции отмечена в других центрах по муковисцидозу. Средний возраст, в котором приобретается хроническая инфекция P. aeruginosa, в Датском центре по муковисцидозу за последние 20 лет увеличился с 6 до 15 лет. Встречаемость инфекции P. cepacia остается низкой и не отмечено случаев перекрестной инфекции. Для дальнейшего изучения риска перекрестной инфекции и эффективности профилактических мероприятий необходимы классические эпидемиологические исследования, такие как когортные, интервенционные и исследования методом контроль случай; ранее было выполнено лишь незначительное число таких работ.
Литература:
1. Hoiby N. Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Diagnostic and prognostic significance of Pseudonomas aeruginosa precipitins determinned by means of crossed immunoelectrophoresis. A. survey. Acta Pathol Microbiol Scand (C) 1977;suppl 262:3-96.
2. FahyJV, Keoghan MT, Crummy EJ, Fitzgerald MX. Bacteraemia and fungaemia in adults with cystic fibrosis. J Infect 1991;22(3):241-5.
3. Hoiby N. Cystic fibrosis: infection. Schweiz Med Wochenschrift 1991;121(4):105-9.
4. Govan JRW, Glass S. The microbiology and therapy of cystic fibrosis lung infections. Rev Med Microbiol 1990; 1:19-28.
5. Gilligan PH. Microbiology of airway disease in patients with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 1991;4(l):35-51.
6. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1982;suppl 301:33-54.
7. Doring G, Schaffar L, eds. Epidemiology of pulmonary infections by Pseudonomas aeruginosa in patients with cystic fibrosis: A consensus report. Association Francaise de Lutte centre la Mucoviscidose., 1993:1-25.
8. Thomassen MJ. Pseudonomas cepacia colonization among patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1985:131:791-6.
9. LiPuma JJ, Mortensen, J.E., Dasen et al. Ribotype analysis of Pseudonomas cepacia from fibrosis treatment centers. J Pediatr 1988:113:859-62.
10. Govan JRW, Brown PH, Maddison J, et al. Evidence for Transmission of Pseudonomas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet 1993:342:15-9.
11.FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fobrosis. J Pediatr 1993:122:1-9.
12. Thomassen MJ, Dernko CA, Doershuk CF, Stern RC, Klinger JD. Pseudonomas cepacia: decrease in colonization in patients with cystic fibrosis. Am Rev RespirDis 1986; 134:669-71.
13. Nir M, Johansen HK, Hoiby N. Low incidence of pulmonary Pseudonomas cepacia infection in Danish cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1992;81:1042-3.
14.Aronoff SC. Outer membrane permeability in Pseudonomas cepacia: diminished prin content in a I-lactam-rsistant mutant and in resistant cystic fibrosis isolates. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:1636-9.
15.Geddes DM. Antimicrobial therapy against Stapylococcus aureus, Pseudonomas cepacia, Chest 1988;94(suppl):140S-144S.
16.Kumar A. Wofford-McQueen R, Gordon RC. Ciproflaxin, imipenern and rifampicin; in-vitro synergy of two and three drug combinations against Pseudonomas cepacia. J Antimicrob Chemother 1989;23:831-5.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

18.04.2006