Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Внебольничные пневмонии: эмпирическая антибактериальная терапия

Профессор В.Е. Ноников
Центральная клиническая больница МЦ УД Президента России, Москва

Пневмония относится к числу распространенных заболеваний и занимает 4–5 место в структуре смертности развитых стран. Летальность при пневмониях составляет 2–5%, она возрастает до 15–20% среди лиц пожилого и старческого возраста. Основу эффективного лечения пневмоний составляет антибактериальная химиотерапия, и правильное суждение о природе заболевания является решающим при выборе препарата.
Повсеместное распространение [1,4,5] получила сугубо прагматическая дифференциация пневмоний на внебольничные, развившиеся вне стен стационара, и внутрибольничные, или госпитальные. Столь условное деление пневмоний тем не менее является оправданным, потому что различаются их этиологические агенты. Суждение о месте развития пневмонии врач может вынести незамедлительно после сбора анамнеза, а следовательно, и более обоснованно подойти к выбору антибактериального средства.
Этиологический диагноз, клинические ситуации и их анализ
Внебольничные пневмонии обычно вызываются пневмококками, стрептококками, гемофильными палочками. В последние годы повысилась эпидемиологическая значимость таких агентов, как легионелла, микоплазма, хламидия, пневмоцисты. У молодых лиц пневмонии чаще вызываются моноинфекцией, а у лиц старше 60 лет – ассоциациями возбудителей, 3/4 которых представлены сочетанием грамположительной и грамотрицательной флоры [1,2].
У лиц, находящихся в геронтологических учреждениях или недавно выписанных из больницы, возрастает вероятность пневмоний, вызванных стафилококками и грамотрицательными палочками.
Для установления возбудителя традиционно проводят бактериологическое исследование мокроты. Наиболее убедительны данные посевов мокроты, полученной до начала лечения. Бактериологическое исследование требует времени, и его результаты могут быть получены через 3–4 дня. Ориентировочным методом является микроскопия мазка мокроты, окрашенного по Граму. Эта методика общедоступна, непродолжительна во времени и может помочь при выборе антибиотика. Для исключения контаминации мокрота должна откашливаться в стерильную посуду после полоскания полости рта, а посев на среду проводиться в пределах 2 часов после отделения мокроты.
Определение чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам может быть хорошим подспорьем клиницисту, особенно в случаях, когда исходная терапия оказалась неэффективной. Результаты бактериологического исследования могут быть искажены предшествующей антибактериальной терапией. Для этиологической расшифровки вирусных, хламидийных, микоплазменных, легионеллезных пневмоний обычно применяются так называемые некультуральные методы. Специфические антитела к этим возбудителям определяются [2,4,5] с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), реакции связывания комплемента (РСК) или более современных методик – теста ELISA (выявление специфических антител классов IgM, IgG, IgA к микоплазме и хламидиям). Доказательным является 4–х кратное увеличение титров антител в парных сыворотках (при использовании РСК и РНИФ), или однократное выявление повышенных титров специфических антител класса IgM (тест ELISA). В настоящее время производятся наборы для определения в моче антигенов легионеллы, пневмококка, гемофильной палочки. К сожалению, эти методики экспресс–диагностики являются дорогостоящими.
Принято выделять ряд клинических ситуаций, в которых пневмония чаще вызывается определенными агентами. У лиц молодого возраста, не отягощенных сопутствующими заболеваниями, пневмонии часто вызываются пневмококками, микоплазмой, хламидией. У лиц старше 60 лет при пневмониях из мокроты обычно выделяются пневмококки и гемофильные палочки. При предшествующих легочно–сердечных заболеваниях, особенно у страдающих хронической обструктивной болезнью легких, вероятными патогенами являются пневмококки, гемофильные палочки, моракселла. Развитие пневмонии в условиях семейной вспышки ОРВИ настораживает в отношении не только вирусной природы заболевания, но и таких агентов, как микоплазма и хламидия. При контактах с птицами высока вероятность хламидийной инфекции. Наличие верхнедолевой пневмонии требует уточнения возможных контактов с больными туберкулезом и исключения этой специфической инфекции. При аспирационном синдроме нередко причиной пневмонии являются анаэробы. У алкоголиков часто развиваются пневмонии, вызванные клебсиеллой и другими грамотрицательными палочками. У наркоманов нередки случаи туберкулеза легких, стафилококковых и анаэробных пневмоний. Для ВИЧ–инфицированных характерны пневмоцистные пневмонии и микобактериозы. У длительно обездвиженных пациентов (инсульты, переломы шейки бедра) пневмонии часто вызваны стрептококками, стафилококками, грамотрицательными палочками.
События 2003 года показали возможность развития эпидемических вспышек, обусловленных агентами, которым ранее не придавалось существенного значения.
Клинические данные
Диагностика пневмонии обычно [2,3,4] основывается на таких признаках, как повышение температуры до фебрильных и субфебрильных цифр, кашель (чаще с отделением мокроты). Реже отмечаются озноб, плевральная боль, одышка. При долевых пневмониях выявляются признаки консолидации легочной ткани – укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление голосового дрожания. Наиболее часто при аускультации выявляются локальные мелкопузырчатые хрипы или характерный феномен крепитации. У лиц пожилого и старческого возраста может не быть классических проявлений пневмонии. Возможны лихорадка, гипотермия, спутанность сознания, одышка (или сочетание этих симптомов).
При осмотре больных следует внимательно фиксировать опасные симптомы: одышку, гипотонию, олигурию, тяжелую брадикардию/тахикардию, спутанность сознания. Существенно изменяет диагноз и характер лечения наличие септических фокусов: менингит, абсцесс мозга, артрит, перикардит, эндокардит, перитонит, эмпиема плевры.
Внелегочные проявления помогают пониманию природы болезни. Так, буллезный отит и полиморфная эритема характерны для микоплазмоза, узловатая эритема часта при туберкулезе, ретинит типичен для цитомегаловирусной инфекции и токсоплазмоза, кожные сыпи обычны при кори и ветряной оспе.
Объективные критерии диагноза
Доказательным является рентгенологическое исследование, при котором выявленная патология может быть характерной для тех или иных возбудителей (табл. 1). Инфильтративные изменения могут быть долевыми и многодолевыми, что характерно для бактериальных пневмоний (в том числе для пневмококковых, легионеллезных, вызванных анаэробами, грибами) и микобактериозов, включая туберкулез легких. Диффузные двусторонние инфильтрации типичны для таких возбудителей, как вирус гриппа, пневмококк, стафилококк, легионелла. Очаговая и многоочаговая инфильтрация может быть гомогенной (пневмококк, легионелла) или негомогенной (стафилококк, вирусы, микоплазма). Сочетание инфильтративных и интерстициальных изменений типично для пневмоний вирусной, микоплазменной и пневмоцистной природы. Интерстициальные изменения могут быть милиарными (микобактерия туберкулеза, сальмонелла, грибы) или сетчатыми (вирусы, пневмоцисты, микоплазма, хламидия). Сочетание инфильтративных или интерстициальных изменений в сочетании с лимфоаденопатией достаточно типично для туберкулеза легких и пневмоний, вызванных грибами, микоплазмой, хламидиями, вирусами кори и ветряной оспы. Вместе с тем при пневмониях рентгенологические изменения могут отсутствовать. Это бывает в самом начале болезни, при дегидратации, тяжелой нейтропении, а также при пневмоцистной этиологии заболевания.

Рентгенография легких выявляет такие осложнения, как абсцедирование, экссудативный плеврит. Компьютерная томография (КТ) легких оправдана лишь при проведении дифференциальной диагностики (если обычная рентгенограмма малоинформативна) и для более точной оценки возможных осложнений. КТ позволяет выявлять ранние инфильтративные и интерстициальные изменения, когда стандартная рентгенография еще не демонстративна. Четко определяются полости, лимфоаденопатии, плевральный выпот и многоочаговые изменения.
Типичны данные исследования лейкоцитарной формулы, обнаруживающие лейкоцитоз более 10,0х1000/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, токсическую зернистость нейтрофилов.
Общеизвестные осложнения пневмоний (плеврит, абсцедирование, дыхательная недостаточность, острая сосудистая недостаточность, миокардит, острая почечная недостаточность) в настоящее время могут быть дополнены. У части больных имеется бактериемия (то есть этиологический диагноз может быть подтвержден гемокультурой). Чаще она встречается при гектической лихорадке и ознобах.
В клинической практике важно выделять пневмонии тяжелого течения, к которым относят [2,4] следующие клинические признаки:
– двусторонняя, многодолевая или абсцедирующая пневмония;
– быстрое прогрессирование процесса (увеличение зоны инфильтрации на 50% и более за 48 часов наблюдения);
– тяжелая дыхательная недостаточность;
– тяжелая сосудистая недостаточность, требующая применения прессорных аминов;
– лейкопения менее 4,0 или гиперлейкоцитоз более 20,0х1000/мкл с количеством незрелых нейтрофилов более 10%;
– олигурия или проявления острой почечной недостаточности.
При тяжелом течении пневмоний нередко диагностируются такие жизненно опасные проявления, как инфекционно–токсический шок, дистресс–синдром, ДВС–синдром, полиорганная недостаточность.
Антибактериальная терапия
Существенно, что врач может оценить клиническую ситуацию (эпидемиологические, клинические и рентгенологические особенности, предшествующие заболевания, факторы риска) значительно раньше, чем будут получены лабораторные данные об этиологическом факторе. Даже в условиях современного клинического стационара лишь у половины больных пневмонией удается достоверно расшифровать этиологию, причем этиологическая диагностика может длиться до 10–14 дней (максимальные сроки выделения гемокультуры или определение антител в парных сыворотках). Поэтому почти всегда выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически. Врач принимает решение, основываясь на знании аллергологического анамнеза, эпидемиологической и клинической ситуации, спектра действия антибиотика.
Для лечения пневмоний, вызванных пневмококками, применяются пенициллины и аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин). Оптимальными [4,5] антибиотиками для подавления внутриклеточных агентов – легионеллы, микоплазмы, хламидий являются макролиды (эритромицин, йозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин) и азалиды (азитромицин). Макролиды одновременно являются и альтернативными препаратами для лечения стрептококковой (пневмококковой) инфекции у лиц с аллергией к b-лактамным препаратам. По тем же показаниям, что и макролиды, могут назначаться тетрациклины (доксициклин), однако следует учитывать нередкую резистентность грамположительной флоры к этому препарату.
Если можно предполагать, что причиной пневмонии является смешанная флора, логично использовать усиленные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или цефалоспорины 3–ей генерации (цефотаксим, цефтриаксон).
Для подавления стафилококковой инфекции могут применяться амоксициллин/клавуланат, фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин). Допустимо сочетание b-лактамных антибиотиков и фторхинолонов. Метициллин–резистентные штаммы стафилококков обычно уступают ванкомицину.
При лечении пневмоний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, обычно используются аминогликозиды (гентамицин, амикацин) и фторхинолоны. В тяжелых случаях возможно использование сочетаний аминогликозидов с фторхинолонами. Особые трудности могут возникнуть при лечении пневмоний, вызванных синегнойной палочкой и другими полирезистентными микроорганизмами. Обычно назначаются антисинегнойные цефалоспорины (цефтазидим), цефалоспорины 4–й генерации (цефепим), карбапенемы (меропенем) или сочетания перечисленных антибиотиков с фторхинолонами или аминогликозидами.
В отношении анаэробной флоры, нередко ответственной за аспирационные пневмонии, активны метронидазол, клиндамицин, цефепим, карбапенемы. Пневмоцистные пневмонии лучше всего лечить ко–тримоксазолом (бисептол).
При тяжелом течении пневмонии госпитализация показана всем больным, причем в отделения (блоки) интенсивной терапии направляются пациенты с полиорганными нарушениями, нуждающиеся в проведении ИВЛ, инфузионной терапии. Необходимо подчеркнуть, что при нестабильной гемодинамике, инфекционно–токсическом шоке артериальное давление должно быть повышено как можно быстрее, потому что чем дольше продолжается гипотония, тем более выражены полиорганные нарушения и выше летальность. Для стабилизации гемодинамики применяются инфузионная терапия, введение прессорных аминов и (по витальным показаниям) высоких доз кортикостероидов. В подобных ситуациях антибактериальная терапия должна проводиться исключительно внутривенно. Для пневмоний септического течения, отличающихся высокой летальностью, чрезвычайно важна ранняя химиотерапия, что подразумевает применение антибактериальных средств в течение часа от установления диагноза.
Жизненной необходимостью в таких ситуациях является подавление всех возможных возбудителей пневмонии, потому что в случае ошибки при выборе антибиотика исход терапии может быть фатальным. Вполне оправдано назначение антибиотиков наиболее широкого спектра действия, таких как карбапенемы или цефалоспорины 3–4 генераций в сочетании с макролидами – при лечении внебольничных пневмоний. В последующем, при улучшении состояния больного, уточнении клинической ситуации или возбудителя пневмонии – объем антибактериальной химиотерапии уменьшается до необходимого минимума. Такой подход к лечению пневмоний тяжелого течения общепризнан [2,4,5] и стал формулироваться, как тактика деэскалации антибактериальной терапии.
Распространение получает ступенчатая антибактериальная терапия, призванная обеспечить высокую эффективность лечения при снижении его стоимости. Лечение начинается [2,4,5] с парентерального (обычно внутривенного) применения антибиотика в течение 2–3 дней. При улучшении состояния пациента терапия продолжается с использованием перорального антибиотика. Подобная терапия не может использоваться при сепсисе, менингите, эндокардите, плохой всасываемости. Применение антибактериальных химиопрепаратов в режиме ступенчатой терапии позволяет обеспечить эффективную терапию, которая экономически более рентабельна по сравнению с парентеральным применением антибиотиков.
При неосложненной пневмонии длительность антибактериальной терапии составляет 7–10 дней, а общая продолжительность лечения – 2–3 недели. Комплексное лечение пневмоний, основой которого является ранняя эффективная химиотерапия, как правило, обеспечивает выздоровление.
Течение и исход пневмоний во многом определяются выбором антибактериального средства для исходной терапии. Для того чтобы антибактериальная терапия была эффективной и рациональной, идеальным является назначение антимикробного препарата, наиболее активного в отношении установленного возбудителя.
В последние годы значительный интерес проявляется к фторхинолонам последних генераций, к которым относятся разрешенные к применению в России левофлоксацин, моксифлоксацин. Эти фторхинолоны, получившие название респираторных, в отличие от препаратов предшествующих генераций (офлоксацин, ципрофлоксацин) эффективно подавляют грамположительные микроорганизмы. Левофлоксацин и моксифлоксацин высоко активны [4,5] в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени способны подавлять энтерококки. Антибактериальные препараты этой группы обладают также высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий: гемофильных палочек, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонококка. Несколько ниже эффективность этих препаратов в отношении синегнойной и кишечной палочек и клебсиеллы.
Респираторные фторхинолоны высокоэффективны в отношении внутриклеточных микроорганизмов – легионелл, микоплазм, хламидий. Они также подавляют микобактерии туберкулеза и некоторые анаэробы.
Современные программы антибактериальной терапии (табл. 2) определили их место в первом ряду средств, применяемых при лечении внебольничных пневмоний. Левофлоксацин и моксифлоксацин рекомендуются [4] для амбулаторного и стационарного лечения внебольничных пневмоний. Фторхинолоны новых генераций [4,5] хорошо всасываются и обладают высокой биодоступностью (левофлоксацин до 99%, моксифлоксацин – до 92%). При этом создаются высокие концентрации препаратов в слизистой бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие концентрации в сыворотке крови, что немаловажно для лечения бронхолегочных инфекций.

Левофлоксацин и моксифлоксацин обычно хорошо переносятся. Ими в меньшей степени, чем другим фторхинолонам [4,5], свойственны гепато– и фототоксичность, удлинение QT интервала. Наиболее частыми (7–12%) побочными эффектами фторхинолонов новой генерации являются проявления со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, диспепсия). Сравнивая по переносимости левофлоксацин и моксифлоксацин, следует отметить лучший профиль безопасности левофлоксацина по частоте возникновения нежелательных реакций со стороны ЖКТ, кожи, ЦНС [7].
Рассматриваемые лекарственные средства не должны назначаться лицам с указаниями на аллергию к любым хинолонам, детям, больным эпилепсией, беременным, кормящим матерям и детям. Существенно, что особенности фармакокинетики препаратов позволяют их применять один раз в сутки. Препараты зарегистрированы в России в парентеральной и пероральной формах, что позволяет использовать их в различных режимах терапии. При лечении внебольничных пневмоний (как амбулаторно, так и в условиях стационара) легкого и средней тяжести течения левофлоксацин назначается перорально по 500 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 (в среднем 10) дней. В условиях стационара при лечении пневмоний тяжелого течения используется режим ступенчатой терапии. В таких случаях левофлоксацин назначают внутривенно капельно по 500 мг каждые 24 часа. Препарат применяется внутривенно в течение 1–3 дней, а затем продолжается пероральная терапия левофлоксацином по 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 7–14 дней. В таких же режимах применяется и моксифлоксацин, однократная суточная доза которого равна 400 мг.
Эпидемическая вспышка «атипичных пневмоний» (2003 г.)
В первое полугодие 2003 г. усилия специалистов многих стран были сконцентрированы на этиологической расшифровке, диагностике, лечении и противоэпидемических мероприятиях в связи с эпидемической вспышкой «атипичных пневмоний», начавшейся в Юго–Восточной Азии. Заболевание было обозначено, как SARS – Severe Acute Respiratory Syndrome (тяжелый острый респираторный синдром), и в большинстве случаев проявлялось пневмонией. Первоначально SARS расценивался, как грипп, затем как респираторный хламидиоз, позднее был установлен этиологический агент – коронавирус. Основными путями передачи инфекции были воздушно–капельный и контактно–бытовой. Инкубационный период 2–10 дней.
Заболевание начиналось с клиники острого респираторного заболевания и проявлялось (у лиц с доказанной коронавирусной природой) высокой лихорадкой (100%), кашлем (100%), одышкой (100%). Нередкими признаками были озноб (83%), миалгии (83%), жидкий стул (67%). В разгар болезни у большинства заболевших выявлялись характерные клинические признаки пневмонии, что подтверждалось рентгенологически. У 50–75% заболевших пневмонии были очаговыми, у части пациентов – интерстициальными, а также многодолевыми. Из лабораторных особенностей отмечены лейкопения (17–34%), лимфопения (54–89%), тромбоцитопения (17–45%), гиперферментемия (АЛТ, ЛДГ, КФК).
Тяжелое течение SARS обычно было обусловлено присоединением к пневмонии дистресс–синдрома, в связи с чем 10–20% больных нуждались в проведении искусственной вентиляции легких. У части пациентов отмечались нарушения ритма сердца, тромбозы и гемолиз, развитие миокардита. Летальность составила 5–7%.
На первом этапе эпидемической вспышки антибиотики применялись в поздние сроки и обычно использовались макролиды и/или противогриппозный препарат озельтамивир. С середины марта повсеместное применение получил протокол (табл. 3), которым предписывалась ранняя антибактериальная терапия левофлоксацином по 500 мг/сутки. Для детей, подростков и беременных женщин рекомендовалось назначение высоких доз кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) в сочетании с амоксициллином/клавуланатом (375 мг каждые 8 часов). Эта схема соответствует стандарту лечения внебольничных пневмоний неуточненной природы [4,5]. При отсутствии эффекта от антибактериальной терапии или развитии дистресс–синдрома в программу лечения включаются [6] рибавирин и глюкокортикоиды.

Следует указать, что описанная антибактериальная терапия в сочетании с рибавирином раньше других стран была рекомендована в США для назначения всем лихорадящим больным, прибывшим в течение 2–х недель из стран Юго–Восточной Азии. Предварительный анализ эпидемической вспышки SARS не позволяет достоверно высказаться об этиотропном характере проводившейся терапии. Тем не менее в США, где терапия применялась в наиболее ранние сроки, летальных исходов от SARS не зарегистрировано, хотя частота дистресс–синдрома при пневмониях была такой же, как и в регионах с 10% летальностью от этой болезни.
Клинический опыт показывает, что эмпирическая антибактериальная терапия пневмоний должна быть ранней и ориентированной на подавление широкого спектра потенциальных этиологических агентов. От правильного выбора антибактериальных препаратов первого ряда во многом зависят результаты лечения.
Литература:
1. Ноников В.Е. Антибактериальная химиотерапия в пульмонологии // Врач.– 2000.– № 10.– с. 12–14
2. Ноников В.Е. Антибактериальная терапия пневмоний в стационаре // Русский медицинский журнал.– 2001.– т 9.– № 21.– с. 923–929
3. Ноников В.Е. Эмпирическая химиотерапия пневмоний // Кремлевская медицина.– Клинический вестник.– 2001.– № 1.– с. 8–12
4. Bartlett J., Dowell S., Mandel L. et al. Practice Guidlines for the Management of Community–Acquired Pneumonia in Adults // Clinical Infection Diseases.– 2000.– V. 31.– pp. 347–382
5. Reese R., Betts R., Gumustop B. Handbook of Antibiotics // Lippincott Williams & Wilkins.– 2000.– 610 p.
6. So L., Lau A., Yam L. et al. Guidlines for the Treatment of SARS // Lancet.– 2003.– Vol. 361.– # 9369.– pp 1615–1617
7. Ball P; Mandell L; Niki Y; Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf 1999 Nov; 21(5): 407–421
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

30.05.2004