Главная >> Медицинские статьи >> Пульмонология

Рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности 5- и 7-дневного курсов перорального приема левофлоксацина у пациентов с обострением хронического бронхита

Р.Г. Мастертон¹, К.Д. Барли², группа исследователей
1Королевский госпиталь, Эдинбург, Великобритания
²Товарищество Кэрола Барли, Бакс, Великобритания
Переведена и печатается с согласия авторов и редакции «International Journal of Antimicrobial Agents» 2001;18:503-13.
В рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование включались пациенты старше 18 лет с обострением хронического бронхита. Цель исследования - сравнение эффективности 5-дневного курса лечения левофлоксацином (500 мг один раз в сутки) со стандартным 7-дневным курсом (доза та же). Всего рандомизировано 532 пациента из 48 центров 10 различных стран: 268 получали левофлоксацин в течение 5 дней, 264 - 7 дней. Клиническую эффективность оценивали на 7-10-й день после окончания терапии. Из 482 пациентов, включенных в протокол, клиническая эффективность зарегистрирована у 82,8% (197/238) больных, принимавших препарат в течение 5 дней, и у 84,8% (207/244) - в группе 7-дневного режима терапии. Разница по этому показателю составила 2,1% с 95% доверительным интервалом (от - 9,1 до 4,9%). Микробиологическая эффективность отмечена в 82,1% (92/112) после 5-дневного курса терапии и в 83,2% (84/101) - после 7-дневного. Оба режима лечения хорошо переносились. Таким образом, у пациентов с обострением хронического бронхита прием левофлоксацина (500 мг/сут) в течение 5 дней дает сходный клинический и бактериологический эффекты по сравнению с 7-дневным курсом (в той же дозе) вне зависимости от возраста пациента, частоты обострений, наличия хронических обструктивных болезней легких и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы.
Ключевые слова: хронический бронхит, обострение хронического бронхита, левофлоксацин, 5-дневный курс терапии, эквивалентность.
Randomized, Double-Blind Study Comparing 5- and 7-Day Regimens of Oral Levofloxacin in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis
R.G. Masterton¹, C.J. Burley², Study Group
[1The Royal Infirmary of Edinburgh, Lauriston Place, Edinburgh EH3 9YW, UK
²Carol Burley Associates, 4 Franklin Court, Bourne End. Bucks SL8 5AT, UK
Translated and Reprinted with permission from «International Journal of Antimicrobial Agents» 2001;18:503-13.
A randomized, double-blind, multicentre study was conducted in adult patients with acute exacerbation of chronic bronchitis (AECB), to compare the efficacy of a 5-day course of levofloxacin 500 mg once daily, with the standard 7-day regimen at the same dose. Five hundred and thirty-two patients from 48 centers in 10 countries were randomized to receive levofloxacin: 268 and 264 received the 5- and 7-day courses, respectively. The primary efficacy analysis was the clinical response at 7-10 days post-treatment in the per-protocol (PP) population. Clinical success rates in the primary PP analysis of 482 patients were 82,8% (197/238) for the 5-day group and 84,8% (207/244) for the 7-day group. The difference in success rates was - 2,1% with 95% CI (of - 9,1 to 4,9%). The bacteriological response showed eradication rates of 82,1% (92/112) and 83,2% (84/101) in the 5- and 7-day groups, respectively. Both treatments were well tolerated.
These results show that for patients with AECB levofloxacin 500 mg once daily for 5 days provides equivalent clinical and bacteriological success to the same dose given for 7 days irrespective of the patients age, the frequency of exacerbations or the presence of co-existing cardiopulmonary or chronic obstructive airways disease.
Key words: chronic bronchitis, acute exacerbation of chronic bronchitis, levofloxacin, 5-day treatment, equivalence.
1. Введение
Основой хронического бронхита является воспаление слизистой оболочки трахеи и бронхов, клинически проявляющееся хроническим кашлем с мокротой в течение не менее 3 мес за 2 последовательных года при отсутствии других причин кашля [1]. Хронический бронхит - распространенное заболевание. Около 25% взрослых американцев страдают им, что ежегодно обходится в 300 млн долларов [2].
В Великобритании на долю этого заболевания приходится около 25% всех госпитализаций [3]. Частое проявление хронического бронхита - обострение, причиной которого в 50-60% случаев является инфекция [4]. Результаты исследований в отделениях интенсивной терапии показали, что тяжелые обострения хронического бронхита в 10% случаев приводят к летальному исходу [5].
Наиболее часто обострение хронического бронхита вызывают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae [6]. Количество штаммов этих бактерий, резистентных к антибиотикам [7], особенно традиционно назначаемым b-лактамам и макролидам, постоянно растет, поэтому необходимо искать альтернативные препараты.
Давно известно, что фторхинолоны эффективны при лечении обострений хронического бронхита [8]. Наиболее многообещающими являются «новые» фторхинолоны, обладающие улучшенной фармакокинетикой, фармакодинамикой и широким спектром активности, включающим грамположительные и внутриклеточные микроорганизмы [9, 10].
К настоящему времени накопилось достаточно доказательств необходимости назначения антибиотиков при обострениях хронического бронхита, особенно тяжелой и средней степени тяжести[11,12]. Однако оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Общепринятой тактикой в этом случае[4] является применение антибиотиков в течение 7-10 дней, такая же продолжительность лечения использовалась и в подавляющем большинстве клинических исследований.
Определение минимальной эффективной продолжительности антибиотикотерапии может дать немало преимуществ: повышение комплаентности, снижение стоимости лечения, частоты нежелательных лекарственных реакций и селекции антибиотикорезистентности.
В данном исследовании сравнивалась эффективность 5-дневного курса левофлоксацина (500 мг один раз в сутки), одного из «новых» фторхинолонов, с 7-дневным курсом в той же дозе, чтобы определить, будет ли 5-дневный режим терапии левофлоксацином обладать такой же клинической эффективностью, как стандартный 7-дневный режим.
2. Материал и методы исследования
По дизайну исследование было многоцентровым рандомизированным контролируемым сравнительным двойным слепым и проводилось в 48 центрах 10 стран (7 - в Европе, 3 - в Латинской Америке) у пациентов, находившихся в терапевтических отделениях или лечившихся в амбулаторных условиях. Исследование было одобрено независимым этическим комитетом.
2.1. Критерии включения пациентов в исследование
В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше, страдавшие хроническим бронхитом, согласно критериям Американского торакального общества: наличие постоянного или рецидивирующего продуктивного кашля в течение не менее 3 мес на протяжении 2 последовательных лет[1,13]. Доказательством обострения считалось появление гнойной мокроты или увеличение ее продукции в сочетании с одним из следующих симптомов: учащение или усиление кашля, усиление одышки, увеличение объема мокроты.
В исследование не включались пациенты по следующим критериям:

необходимость парентерального назначения антибиотиков;
признаки пневмонии или туберкулеза при рентгенографии;
прием антибиотиков в течение 3 дней до включения в исследование, за исключением случаев, когда антибиотикотерапия была неэффективна;
наличие бронхоэктазов, муковисцидоза, активного туберкулеза, рака легкого или метастазов в легких, прогрессирующих болезней с вероятным летальным исходом в ближайшие 3 мес, выраженной мальабсорбции, почечной недостаточности или тяжелых болезней печени, иммунодефицита, в том числе ВИЧ.

Пациенты, лечившиеся в период настоящего обострения офлоксацином, принимавшие азитромицин за 7 дней или левофлоксацин за 4 нед до исследования, также не включались в исследование. Не участвовали в исследовании и больные с признаками бактериальной инфекции (помимо хронического бронхита), требующей дополнительного системного назначения антибиотиков, а также с гиперчувствительностью к хинолонам, эпилепсией или судорожной готовностью, беременные и кормящие женщины.
2.2. Терапия
Перед началом лечения у всех пациентов собирали анамнез, проводили физическое обследование, выполняли рутинные анализы крови и мочи. Все пациенты, рандомизированные в группу 7-дневной терапии, принимали по одной таблетке (500 мг) левофлоксацина в сутки в течение 7 дней. Пациенты, рандомизированные в группу 5-дневного курса лечения левофлоксацином, получали этот препарат по 500 мг один раз в сутки первые 5 дней, в последующие 2 дня - плацебо.
Клиническую эффективность терапии оценивали:

на 3-5-й день терапии (визит во время лечения);
на 8-10-й день (визит по окончании терапии);
через 7-10 дней после окончания приема левофлоксацина (визит после лечения);
через 4-5 нед после лечения (визит в отдаленные сроки).

При каждом визите отмечали состояние пациента, все принимаемые препараты и нежелательные лекарственные явления, количество принятых и оставшихся таблеток. Повторное физическое обследование и анализы крови выполняли во время визита в конце лечения. При отклонениях от нормы клинических и биохимических показателей крови анализы повторяли при визите после лечения и визите в отдаленные сроки. Пациентам, досрочно прекратившим прием препарата, предписывалось посетить врача на 8-10-й день от начала терапии для оценки безопасности.
2.3. Клиническая эффективность
Клиническую эффективность оценивали при визите после лечения (через 7-10 дней после окончания приема левофлоксацина), а также при визите по окончании терапии (1-3-й день после окончания приема препарата) и в отдаленные сроки (4-5 нед после окончания приема левофлоксацина).
Для оценки микробиологической эффективности результат микробиологического исследования исходного образца мокроты сравнивали с результатом исследования мокроты, полученной по окончании терапии, после лечения и при посещении в отдаленные сроки.
Клиническую эффективность оценивали в следующих подгруппах:

пожилые пациенты (старше 65 лет в сравнении с таковой в возрасте 65 лет и моложе);
пациенты с дополнительными факторами риска (например, с vs без сопутствующей сердечно-легочной патологии; имеющие >4 vs Ј4 обострений в предыдущем году);
пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ);
пациенты, имеющие обострение тяжелой степени тяжести;
пациенты с доказанной бактериальной инфекцией.

2.4. Бактериологическое исследование
Перед началом терапии проводили бактериоскопическое исследование мокроты, а также выделение, идентификацию и определение чувствительности бактерий к антибиотикам. Мокрота считалась приемлемой для бактериологического исследования при наличии в поле зрения более 25 полиморфно-ядерных лейкоцитов и менее 10 эпителиальных клеток при 100-кратном увеличении в препаратах, окрашенных по Граму.
Микробиологическое исследование мокроты (при наличии таковой) проводили также при визите в конце лечения, после лечения и в отдаленные сроки, а также в случаях прекращения приема препарата или назначения дополнительной антибиотикотерапии (при неэффективности лечения или рецидиве). Образцы мокроты также исследовали на наличие микобактерий с использованием окраски по Цилю - Нельсену.
2.5. Оценка клинической эффективности
Клинический эффект при визите по окончании терапии и после лечения расценивали как положительный, неэффективность или неустановленный. Лечение считали эффективным при исчезновении всех симптомов и объективных признаков инфекции, их возвращении к исходному уровню (до обострения), достижении ремиссии без дополнительной антибактериальной терапии.
Все другие результаты расценивали как отсутствие эффекта лечения. В случаях, когда данные невозможно было интерпретировать, результат считали неустановленным. Клинический эффект при визите в отдаленные сроки после лечения оценивали таким же образом: положительный, неэффективность терапии, неустановленный.
2.6. Оценка бактериологической эффективности
Оценку микробиологической эффективности при визите по окончании лечения и после него проводили в соответствии с Европейскими рекомендациями по клинической оценке антимикробных препаратов[14].
Эрадикацию, предполагаемую эрадикацию и колонизацию расценивали как положительный результат.
Персистенцию, предполагаемую персистенцию, рецидив, суперинфекцию и необходимость назначения альтернативной или дополнительной антибиотикотерапии в связи с резистентностью микроорганизма к левофлоксацину расценивали как неудовлетворительный результат.
Результат расценивали как неопределенный, если бактериологическая оценка по каким-либо причинам была невозможна.
2.7. Группы пациентов
Для анализа эффективности были выделены четыре группы пациентов:

Пациентов, не принявших все 7 доз препарата, не включали в группу PP.
Клиническую эффективность оценивали у всех пациентов, включенных в исследование (группа ITT), а также отдельно в клинической группе протокола (РР). Микробиологическую эффективность анализировали у всех пациентов с подтвержденной инфекцией (группа BITT) и в бактериологической группе протокола (ВРР).
2.8. Выборка и статистические методы
Основная цель исследования - оценка клинической эффективности у пациентов клинической группы протокола (РР) по окончании терапии (на 7-10-й день после окончания приема препарата).
Допуская частоту клинической эффективности 80% при 7-дневном приеме левофлоксацина и дельта 15% (максимальное различие между режимами лечения для достижения эквивалентности), чтобы обеспечить 90% эквивалентность, в группу следует включить 150 пациентов. Если верхний предел доверительного интервала будет > 0, а нижний предел > -0,15, два режима терапии можно считать эквивалентными. Если предположить, что эффективность будет возможно оценить у 60% всех пациентов, то в исследование должно быть включено около 500 пациентов.
2.9. Безопасность
У всех пациентов, получивших і1 дозы препарата, фиксировали все нежелательные лекарственные явления, то есть любые нежелательные для пациента явления, возникшие в период исследования. За всеми лекарственными реакциями вели тщательное наблюдение до полного исчезновения симптомов, возвращения к норме всех лабораторных показателей или выявления их причины.
Нежелательные лекарственные явления расценивали как серьезные, если они угрожали жизни пациентов или наступал летальный исход, приводили к постоянному или значительному снижению трудоспособности, требовали госпитализации или увеличивали длительность пребывания в стационаре, заканчивались развитием злокачественных и других тяжелых болезней.
Дополнительно оценивали потенциальную связь нежелательных явлений с приемом исследуемого препарата.
3. Результаты
В исследование были включены 535 пациентов, из них в группы лечения рандомизированы 532 (табл. 1).