Главная >> Медицинские статьи >> Инфекционные и паразитарные болезни

Cепсис: современный взгляд на проблему

В.А. Руднов
Уральская государственная медицинская академия
Введение
Вот уже несколько десятилетий сепсис остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных и стабильно высокой летальности - 30-50%, которую демонстрируют самые авторитетные отечественные и зарубежные клиники [1-3].
Координация усилий в исследовании сепсиса, создание национальных и международных рабочих групп, унификация диагностических критериев позволили приступить к изучению его эпидемиологии. Только в странах Западной Европы ежегодное число больных превышает 500 тысяч. Согласно сводным европейским данным, частота тяжелого сепсиса среди пациентов в различных отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) колеблется от 2 до 18%, а септического шока - от 3 до 4%. При этом средняя длительность нахождения в ОРИТ составляла 7,5+1,5 дня и 35+9 дней в стационаре [1, 2]. В этой связи весьма существенны и затраты, которые несет общество, оказывая помощь пациентам с сепсисом. Общие расходы, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов без тяжелых инфекционных осложнений.
Рост распространенности сепсиса связывают с:
• постарением населения;
• увеличением продолжительности жизни лиц с тяжелыми хроническими инвалидизирующими заболеваниями (хронический обструктивный бронхит, почечная недостаточность, сахарный диабет, лейкозы и др.);
• более широким включением в схемы терапии глюкокортикоидов, цитостатиков;
• повышением инвазивности лечения, проявляющимся в расширении показаний к обширным радикальным операциям, длительной катетеризации вен и артерий, экстракорпоральной детоксикации.
Снижение летальности в начальной фазе травматического и геморрагического шока стало “компенсироваться” увеличением тяжелых инфекционных осложнений в постшоковом периоде.
К сожалению, до настоящего времени в России, в силу отсутствия общепринятых диагностических критериев сепсиса, мы не можем оценить ни его распространенность, ни истинные результаты лечения. Разнообразие клинических форм сепсиса и участие широкого круга специалистов в ведении подобных больных создают объективные трудности для формирования единых базисных представлений. Первый шаг вперед в этом отношении был сделан Институтом хирургии им. А.В. Вишневского, организовавшим в 1998 г. согласительную конференцию по проблеме хирургического сепсиса.
Между тем, внедрение в практику согласованных критериев диагноза имеет как научную, так и социальную значимость. Представляется, что именно с этих позиций может быть улучшена организация лечения больных с сепсисом: ранняя диагностика, определение показаний к санации очага или смене схемы терапии, аргументированный выбор места пребывания пациента (ОРИТ или профильное отделение). Крайне важна и возможность объективизации эффективности различных препаратов и методов терапии.
Этиология
Возбудителями сепсиса могут являться бактерии, грибки, простейшие и вирусы. На долю бактерий приходится более 95% случаев. Этиологическая структура в конкретном лечебном учреждении во многом определяется составом пациентов. Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, инициировавшей генерализованный инфекционно-воспалительный процесс (табл. 1).
На сегодняшний день в большинстве центров частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса оказалась приблизительно равной. Это произошло в результате увеличения роли таких бактерий как Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. Инвазивность лечения и рост численности лиц со сниженной антиинфекционной защитой увеличили долю инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в особенности S.epidermidis. Среди стафилококков, вызывающих сепсис, наблюдается неуклонное увеличение метициллинорезистентных штаммов.
Исчезновение доминирующей роли грамотрицательных микроорганизмов, сопровождается изменениями этиологической структуры внутри этой группы. Выросла частота сепсиса, вызываемого неферментирующими грамотрицательными бактериями (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.), а также Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae. Как правило, эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей госпитального сепсиса у пациентов ОРИТ. Повышение их значимости в развитии тяжелых инфекций связано с увеличением пропорции больных на длительной ИВЛ и излишне широким использованием в клинической практике цефалоспоринов III поколения и гентамицина.
Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния, популярность схем комбинированной антибиотикотерапии и новые препараты ультраширокого спектра действия обусловили появление прежде крайне редко встречавшихся в патологии микробов, таких как Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp. Перестал быть исключением сепсис, вызываемый грибами (обычно рода Candida). Риск его возникновения существенно повышается у больных с высоким индексом тяжести общего состояния (например, АРАСНЕ >15 баллов), длительном пребывании в ОРИТ (>21 дня), находящихся на парентеральном питании, получающих стероиды, с тяжелой почечной дисфункцией, потребовавшей проведения экстракорпоральной детоксикации.
Патогенез
В чем заключается принципиальная новизна современного этапа изучения патогенеза сепсиса? В результате огромного количества исследований стало очевидным, что развитие органно-системных повреждений, прежде всего, связано с неконтролируемым распространением провоспалительных медиаторов из первичного очага инфекционного воспаления с последующей активацией под их влиянием макрофагов в других органах и тканях и выделением аналогичных эндогенных субстанций.
Важно подчеркнуть, что диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть кратковременной. Однако, и этот “проскок” способен запускать выброс провоспалительных цитокинов на удалении от очага [8].
Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа - ССВО (SIRS). В его течении принято выделять три стадии:
Стадия 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию.
Стадия 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток.
Стадия 3. Генерализация воспалительной реакции.
В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, развитию моно- и полиорганной дисфункции. На этой стадии ССВО с позиций взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов выделяют два периода [3].
Первый, начальный - период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток - период “иммунного паралича”.
Таким образом, с позиций современных представлений, сепсис - это патологический процесс, осложняющий течение различных заболеваний инфекционной природы, основным содержанием которого является неконтролируемый выброс эндогенных медиаторов с последующим развитием воспаления и органно-системных повреждений на дистанции от первичного очага. Развитие отдаленных пиемических очагов - один из клинических вариантов течения сепсиса, определяемый характером микрофлоры. В частности, он характерен для сепсиса стафилококковой этиологии.
С практической точки зрения важно отметить, что скорость реакций септического каскада резко возрастает в условиях гипоксии из-за экспрессии цитокиновых рецепторов на поверхности клеток.
В генезе острой сосудистой недостаточности, лежащей в основе септического шокового синдрома, ведущая роль отводится окиси азота (NО). В нормальных условиях NО выполняет роль нейротрансмиттера, участвует в вазорегуляции. Характерно, что нарушения микроциркуляции при сепсисе носят неоднородный характер: сочетаются зоны вазодилатации и вазоконстрикции.
В распространении системного воспалительного ответа важная роль принадлежит кишечнику. Нарушения микроциркуляции ведут к патологической проницаемости слизистой оболочки и сопровождаются транслокацией бактерий и эндотоксинов в мезентериальные лимфатические сосуды, портальную систему, а затем в систему общей циркуляции, поддерживая тем самым генерализованный инфекционно-воспалительный процесс.
Главным органом-мишенью при сепсисе являются легкие. Основная причина дисфункции легких - повреждение эндотелия. В значительной степени это повреждение есть результат активации нейтрофилов, прилипающих к эндотелиальной поверхности и освобождающих медиаторы воспаления. На этом фоне легко развивается микроэмболизация капилляров, а активированные нейтрофилы способны мигрировать через сосудистый эндотелий в интерстиций. Вода, электролиты, альбумин также проходят в ткани, нарушая газообменную функцию легких.
В результате дисфункции печени, почек, кишечника появляются новые повреждающие факторы: промежуточные и конечные продукты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, мочевина, креатинин, билирубин); медиаторы регуляторных систем (калликреин-кининовой, свертывающей и др.); продукты извращенного обмена (альдегиды, кетоны, спирты); вещества кишечного происхождения (индол, скатол и др.).
Критерии клинической диагностики сепсиса
Новый взгляд на патогенез сепсиса привел к появлению новой терминологии и диагностических критериев. В этом отношении наибольшую поддержку получила классификация R. Воnе с соавт. [4], вошедшая в клиническую практику в большинстве стран мира (табл. 2).
О наличии органной дисфункции судят по следующим клинико-лабораторным признакам (достаточно одного из перечисленных):
• Дисфункция в системе гемостаза (коагулопатия потребления): продукты деградации фибриногена >1/40; димеры >2; протромбиновый индекс <70%; тромбоциты <150х109/л; фибриноген <2 г/л.
• Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС): парциальное давление кислорода в артериальной крови (Ра0₂) <71 мм рт. ст.; билатеральные легочные инфильтраты; отношение Ра0₂ к содержанию кислорода во вдыхаемом воздухе (Fi0₂) <175; необходимость ИВЛ с положительным давлением конца выдоха (ПДКВ) >5 см вод. ст. при давлении заклинивания капилляров легочной артерии (ДЗКЛА) <18 мм рт. ст.
• Почечная дисфункция: креатинин крови >0,176 мкмоль/л; натрий мочи <40 ммоль/л; диурез <30 мл/час.
• Печеночная дисфункция: билирубин крови >34 мкмоль/л; увеличение АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы в 2 раза и более от верхней границы нормы.
• Дисфункция ЦНС: менее 15 баллов по шкале Глазго.
Главные достоинства сформулированной концепции сепсиса заключаются в простоте диагностических критериев, четком определении реально встречающихся в клинической практике ситуаций, возможности установления диагноза в короткий срок и в лечебных учреждениях любого уровня. Вместе с тем, "жесткие" количественные критерии вряд ли способны охватить все многообразие ситуаций, наблюдающихся в клинической практике.
Если быть последовательным в развитии и интерпретации новых теоретических воззрений, то логичней определять данное состояние как ССВО инфекционного генеза. Диагноз сепсиса не вызывает сомнений при наличии 3-х критериев: инфекционного очага, определяющего природу патологического процесса; ССВО (критерий проникновения медиаторов воспаления в системную циркуляцию); признаков органно-системной дисфункции (критерий распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага).
Бактериемия и сепсис
Бактериемия - наличие бактерий в системном кровотоке является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Различают первичную бактериемию, когда отсутствует очаг инфекционного воспаления и вторичную - при наличии такового. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке у лиц без клинико-лабораторных подтверждений ССВО должно расцениваться не как сепсис, а как транзиторная бактериемия. Ее возникновение описано, в частности, после диагностических манипуляций, таких как бронхо- и гастроскопия.
Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий выявления микроорганизмов у наиболее тяжелых больных частота положительных результатов, как правило, не превышает 45%, что вполне объяснимо с точки зрения современных представлений о патогенезе процесса. Отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза при наличии обозначенных выше критериев сепсиса.
Факторы риска бактериемии:
• пожилой возраст;
• нейтропения;
• обширная сопутствующая патология;
• несколько очагов инфекции;
• длительная иммунносупрессивная терапия;
• госпитальная инфекция.
Вероятность сочетания сепсиса с бактериемией зависит и от характера микрофлоры: чаще всего обнаруживают Staphylococcus spp., E.coli, K.pneumoniae.
Методы интенсивной терапии
Большая часть больных с сепсисом нуждается в оперативной санации гнойно-воспалительного очага, что закладывает фундамент для получения эффекта от интенсивной терапии. Все методы интенсивной терапии, применяемые в лечении сепсиса, по степени приоритетности могут быть подразделены на две группы:
• методы, эффективность которых доказана обширной клинической практикой (приоритетные методы);
• методы, использование которых целесообразно с позиций патогенеза, однако их результативность не является общепризнанной или доказана лишь экспериментально (дополнительные методы).
Такое разделение полезно с практической точки зрения, поскольку позволяет концентрировать усилия на наиболее значимых направлениях лечения, без реализации которых нельзя рассчитывать на эффект от других, особенно в условиях дефицита времени и лекарственных средств.
Приоритетные методы интенсивной терапии
Антибиотикотерапия (АБТ)
Несмотря на появление новых, фундаментальных представлений о сущности органных и системных повреждений при сепсисе, антибиотики продолжают играть важнейшую роль в лечении.
Выбор схемы АБТ "первого дня" (до получения результатов бактериологического обследования) осуществляется в зависимости от локализации очага инфекции на основании известных вариантов доминирования микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам, тяжести состояния и иммунного статуса больного, фармакокинетики препарата, возможных побочных эффектов и его стоимости (табл. 3).
Общие положения АБТ при сепсисе:
1. Для эмпирической АБТ выбирают антибиотик широкого спектра с бактерицидным типом действия или комбинацию препаратов, обладающих активностью в отношении потенциально возможных в данной клинической ситуации возбудителей.
Недостаточность механизмов антиинфекционной защиты при сепсисе требует достижения возможно более полной эрадикации микроорганизмов и, следовательно, назначения антибиотиков с бактерицидным типом действия (b-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны).
За последнее время выросло количество наблюдений, доказывающих высокую эффективность монотерапии тяжелого сепсиса карбапенемами (имипенем, меропенем). Данный факт связан с ультрашироким спектром действия препаратов, низким уровнем приобретенной резистентности, возможностью применения у лиц с полиорганной дисфункцией.
Прогноз исхода септического процесса во многом определяется тяжестью гомеостатических расстройств до начала терапии. Существует прямая зависимость между числом органных дисфункций, тяжестью синдрома ПОН и вероятностью летального исхода. Например, при сепсисе с ПОН по 2-3 системам, септическом шоке летальность варьирует от 35 до 75%. В этой связи выбор оптимальной стартовой схемы АБТ должен осуществляться и с учетом риска смерти: чем выше вероятность неблагоприятного исхода, тем больше имеется аргументов в пользу назначения препаратов с наиболее высокой активностью и наименьшей способностью к увеличению содержания эндотоксина в крови. У этих категорий больных вполне оправдано применение карбапенемов в качестве первоначальной схемы АБТ. Аналогичная тактика оправдана и при абдоминальном послеоперационном сепсисе.
Дискутабельным остается вопрос о приемлемости монотерапии карбапенемами при синегнойной инфекции. Вероятно, он должен обсуждаться в каждом конкретном случае отдельно, ориентируясь на тяжесть состояния пациента, уровень резистентности микроорганизмов. При тяжелом ангиогенном сепсисе, связанном с катетеризацией центральных вен, когда имеется высокий риск присутствия метицилинорезистентных стафилококков, необходимо начинать терапию с ванкомицина.
2. Внутривенный путь введения антимикробных средств является обязательным у пациентов с сепсисом.
3. Выбор дозы и кратности введения препарата зависят от типа бактерицидности и наличия постантибиотического эффекта, а также чувствительности микроорганизмов.
К антибиотикам, бактерицидность которых зависит от концентрации, относятся аминогликозиды и фторхинолоны. Поэтому их следует вводить в максимально допустимых для конкретного пациента дозировках. Для аминогликозидов характерен длительный постантибиотический эффект. В этой связи рационально болюсное введение аминогликозидов, создающее в короткий срок высокие концентрации препарата в крови и тканях.
Обнаружение постантибиотического эффекта (ПАЭ) у антибиотиков аминогликозидного ряда побудило к однократному (1 раз в сутки) введению всей суточной дозы гентамицина, нетилмицина, амикацина. Результаты мультицентровых исследований демонстрируют как минимум не меньшую клиническую эффективность и снижение токсического действия. Тем не менее, необходимо весьма скрупулезно подходить к расчету доз по клиренсу креатинина, в особенности при синдроме ПОН.
Бактерицидность b-лактамов зависит от времени действия препарата. Увеличение их концентрации не сопровождается ускорением гибели микробов. Считается, что следует стремиться к поддержанию постоянных концентраций, превышающих МПК в 2-5 раз. Для этого используют дозирующие инфузионные устройства. Именно с позиций фармакодинамики b-лактамов во многих клинических ситуациях не стоит применять их максимальные дозы.
Так, появились доказательные исследования, демонстрирующие одинаковую клиническую эффективность средних (1,5-2,0 г/сут.) и максимальных (3,0-4,0 г/сут.) доз имипенема при тяжелых инфекциях. Перестали использовать и мегадозы пенициллина: большинство современных протоколов ориентируют на суточные дозировки, не превышающие 20 млн ЕД. Исключение должно быть сделано при терапии антисинегнойными пенициллинами из-за более высоких МПК для P.aeruginosa, и менингита, вызванного грамотрицательными микроорганизмами.
4. После уточнения характера микрофлоры и ее чувствительности при необходимости вносят коррекцию в лечение: возможен переход на монотерапию, препарат более узкого спектра или менее дорогой (например, оксациллин вместо ванкомицина при обнаружении метициллиночувствительного S.aureus).
В большинстве ситуаций, за исключением инфекционного эндокардита, не следует длительно (>7дней) применять аминогликозиды. Использование гентамицина в качестве компонента эмпирической комбинированной АБТ возможно лишь при сепсисе внебольничного происхождения. При госпитальных инфекциях предпочтение отдается амикацину или нетилмицину.
Инфузионная терапия
Инфузионная терапия при сепсисе способствует восстановлению адекватной тканевой перфузии, коррекции гомеостатических расстройств, снижению концентрации токсических субстанций и медиаторов септического каскада.
Сердечная недостаточность служит основанием для включения инфузии добутамина 5-7,5 мкг/кг/мин или допамина 5-10 мгк/кг/мин. При развитии септического шока выбор симпатомиметиков определяется конкретной гемодинамической ситуацией.
Все инфузионные среды имеют как свои достоинства, так и недостатки. Принимая во внимание имеющиеся на сегодняшний день данные, нет оснований отдавать предпочтение какой-то из инфузионных сред.
Респираторная поддержка
Адекватная и своевременная респираторная поддержка - один из стержневых моментов лечения сепсиса. В последние годы, наряду с известными аргументами в ее пользу (поддержание кислородного транспорта, уменьшение работы дыхания), был получен еще один: в условиях гипоксии резко увеличивается скорость реакции септического каскада.
Восстановление органной и тканевой перфузии
Восстановлению адекватной тканевой и органной перфузии может способствовать применение низкомолекулярных декстранов, плазмозаменителей на основе крахмала, гепарина 10-20 тыс. ед./сут. в/в, допамина 0,5-3 мкг/кг/мин, добутамина 2,5-5 мкг/кг/мин и др.
Нутритивная поддержка
Развитие синдрома ПОН при сепсисе, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур (аутоканнибализм), что усугубляет имеющуюся органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз. Поэтому проведение искусственной питательной поддержки является крайне важным компонентом лечения.
Оптимальная величина суточного калоража - 40-50 ккал/кг. Акцент необходимо сделать на энтеральном питании специальными смесями (Изокал, Нутрилан, Нутризон и др.). Данные смеси сбалансированы по основным питательным компонентам, высококалорийны, содержат добавки микроэлементов и витаминов. На энтеральный путь должно приходиться до 80% вводимого калоража.
Коррекция иммунных нарушений
При тяжелом течении сепсиса наблюдается развитие вторичного иммунодефицита. Его появление наиболее типично для хирургической инфекции. Обширные гнойные раны с высоким уровнем бактериальной инвазии приводят к интенсивному потреблению факторов клеточного и гуморального иммунитета. Основной принцип иммунокоррекции при сепсисе - восполнение недостающего звена иммунной защиты. Однако ее адекватность при хирургическом сепсисе, прежде всего, зависит от радикальности санации гнойных очагов. В острый период патологического процесса показана пассивная (заместительная) терапия иммуноглобуллинами, предназначенными для внутривенного введения: интраглобин (IgG) 2-5 мл/кг в течение 2-3 дней; пентаглобин (IgG и IgM) по 5 мл/кг/сут. трижды.
Дополнительные методы интенсивной терапии
Экстракорпоральная детоксикация
После выполнения радикальной санации очагов инфекции, устранения гиповолемии, восстановления периферической микроциркуляции, ликвидации гипоксии, обеспечения оптимальной АБТ, калорической поддержки, иммунокоррекции и при отсутствии грубых расстройств в системе гемостаза в лечении сепсиса с ПОН могут быть использованы методы экстракорпоральной детоксикации: гемофильтрация и плазмаферез.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды применялись в лечении септического шока, начиная с 50-х годов. Но с 1987 года после публикации результатов двух мультицентровых исследований, касающихся оценки применения метилпреднизолона в фармакологических дозах (30 мг/кг и более), значительная часть реаниматологов от использования глюкокортикоидов отказалась. Их эффективность удалось доказать лишь при менингококкцемии.
С расшифровкой механизмов контроля синтеза и секреции цитокинов появились новые аргументы в пользу их применения, но уже в весьма умеренных дозах 60-120 мг преднизолона или 200 мг гидрокортизона в сутки.
Ингибиторы свободных радикалов
Их назначение показано в силу активации при сепсисе процессов свободно-радикального окисления и развития дисбаланса в системе перекисного окисления липидов, усиливающего структурные органные повреждения. В наибольшей степени увеличение скорости свободно-радикального окисления наблюдается при сепсисе, сочетающемся с респираторным дистресс-синдромом. Для повышения антиокислительного потенциала возможно применение витамина С, токоферола.
Заключение
К окончанию ХХ столетия стало очевидным, что мы находимся лишь в начале нового этапа в лечении этой чрезвычайно сложной и тяжелой патологии. Несмотря на то, что многие медиаторы сепсиса идентифицированы и расшифрованы их эффекты, не вызывает сомнения существование других, остающихся "за кадром". Подтверждением тому служат противоречивые результаты, полученные при клинических испытаниях моноклональных антител у пациентов с тяжелым сепсисом. Определенные перспективы видятся в создании селективных сорбентов и мембран, вакцин, ослабляющих медиаторный ответ, простых тестов для выявления лиц с эндотоксемией, поскольку именно у них получен эффект от использования моноклонов, а также более надежных маркеров фаз синдрома системного воспалительного ответа.
В настоящих условиях усилия клиницистов должны быть сосредоточены на ранней диагностике сепсиса, своевременной санации очага инфекции и проведении терапии, основанной на принципах доказательной медицины. Именно на выполнение этих направлений должны прежде всего расходоваться силы медицинского персонала, материальные ресурсы.

Литература
1. Salvo J., de Cian W., Musicco M., et. al. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 1995; 21: 244-249.
2. Pittet D., Rangel-Frausto S., Li N., et al. SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. Ibid. 1995; 21: 302-309.
3. Docke W.D., Reinke P., Syrbe U., et al. Immunoparalysis in sepsis - from phenomenon to treatment strategies. Transplantationmedizin. 1997; 9: 55-65.
4. Bone B.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med. 1992; 20: 864-874.
Приложения к статье
Адрес для переписки:
620142, Екатеринбург, а/я 180
Владимир Александрович Руднов
Эл. почта: [email protected]

Таблица 1 >>>
Таблица 2 >>>
Таблица 3 >>>

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

01.07.2006