Главная >> Медицинские статьи >> Дерматология

Элидел и кортикостероиды: союзники или соперники?

Профессор М.И. Курдина
МГУ им. М.В. Ломоносова, ЦКБ, Москва

Наружные кортикостероиды (КС) являются основой лечения атопического дерматита (АД), так как обладают противовоспалительными, иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами. Эти препараты действуют быстро и эффективно, что удовлетворяет и врача и больного. Вместе с тем стероиды обладают целым рядом серьезных побочных эффектов. Особенно опасны системные осложнения, развивающиеся, как правило, вследствие всасывания препаратов у очагов поражения большой площади при длительном применении. Группой риска №1 в этом отношении являются дети до 2 лет, у которых проницаемость кожи гораздо выше, чем у взрослых [1]. К наиболее грозным системным осложнениям относят угнетение гипоталамо–гипофизарно–адреналовой системы и связанные с этим задержку роста, синдром Кушинга, гипертензию, диабет [2–6]. Длительное использование местных стероидов сопряжено с риском иммуносупрессии, что проявляется бактериальной, вирусной и грибковой инфекцией. Преимущественно эти эффекты характерны для ранних поколений КС, особенно фторированных КС. В последние десятилетия созданы препараты, всасываемость которых при наружном применении не превышает 1%, однако и они обладают целым рядом недостатков. Среди местных осложнений преобладает атрофия кожи, стрии, телеангоэктазии, нарушения пигментации, акнеиформные высыпания [7]. К важным недостаткам наружных КС относится и тахифилаксия – привыкание и утрата эффективности.
Все эти побочные эффекты и осложнения привели тому, что 73% больных АД страдают так называемой "стероидной фобией" беспокойством разной степени, вплоть до полного отказа от применения КС [8]. По этой причине 24% взрослых пациентов и 36% родителей больных детей признаются в нарушении режима наружной терапии. "Стероидной фобией" страдают не только пациенты, но и сами врачи, поэтому зачастую лечение этими препаратами начинают применять с опозданием, длительность терапии недостаточна, а дозы, особенно у детей, слишком малы. Все это приводит к неполноценному купированию обострения, раннему рецидиву и формированию тахифилаксии.
В этой связи возникает вопрос: как сократить срок использования КС при обострении АД и вместе с тем продлить ремиссию заболевания?
Для решения этой проблемы в настоящее время используется селективный ингибитор синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов пимекролимус (SDZ ASM 981). Установлено, что это вещество In vitro избирательно связывается с макрофилином12, и ингибирует кальциневрин и тем самым синтез воспалительных цитокинов в Тклетках (ИЛ2, INFg), а также высвобождение медиаторов воспаления (например, гистамина) из тучных клеток [9-12]. В то же время пимекролимус не влияет на кератиноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и клетки Лангерганса. In vivo препарат обладает высокой противовоспалительной и незначительной иммуносупрессивной активностью [9-12], не вызывает атрофии [13]. Пимекролимус обладает высоким сродством к коже, поэтому хорошо пенетрирует внутрь нее и практически не проникает через кожу [11].
Клиническими испытаниями установлена безопасность и эффективность 1% крема пимекролимуса Элиделаｮ (фирма Novartis, Швейцария) при его кратковременном и длительном применении у детей и взрослых, больных АД.
Для того, чтобы попытаться сократить с помощью Элидела частоту и длительность рецидивов и зависимость пациентов от наружных КС при АД у взрослых было проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование двойным слепым методом длительностью 24 недели [14].
Наблюдали 192 больных АД в возрасте от 18 лет и старше. Диагноз установлен в соответствии с критериями Hanifin [15] и Rajka [16]. Площадь поражения до начала лечения составляла не менее 5%, в среднем 17% в обеих группах. В каждой группе преобладали больные АД средней тяжести (по шкале IGA 3 балла).
По результатам рандомизации 96 пациентов были включены в основную, 96 в контрольную группу. Статистически значимых демографических и клинических различий между группами не было (табл. 1).

Пациенты основной группы получали наружное лечение кремом Элидел 2 раза в сутки, контрольной – только основу крема. В первую неделю исследования такая схема лечения была обязательной. В дальнейшем в случае развития обострения назначались наружные КС (предникарбат 0,25% крем) два раза в сутки в течение 7 дней и один раз в сутки – в течение следующей недели. После терапии КС лечение исследуемым препаратом проводилось еще в течение 1 недели для купирования остаточных явлений обострения (табл. 2).

Основным критерием эффективности было количество дней (%), в течение которых КС применялись для неотложной терапии обострения. Дополнительную оценку эффективности проводили по следующим параметрам: количество обострений, результаты IGA, EASI, интенсивность зуда. Последний параметр оценивали сами пациенты, используя следующую шкалу в баллах: 0 – отсутствие зуда, 1 – незначительный зуд, 2 – умеренный зуд, 3– сильный зуд, 4 – очень сильный зуд. Переносимость оценивали по клиническим и лабораторным данным.
Обследование пациентов проводили во время первичного осмотра, а затем на 1, 3, 6, 12 и 24-й неделях лечения. Кроме этого, осуществляли дополнительный телефонный контакт на 9 и 18-й неделях. В случае сильного обострения проводили незапланированные осмотры.
Результаты
В основной группе пациентов, получавших лечение кремом Элидел, зарегистрировано статистически достоверное (по сравнению с контрольной группой) уменьшение количества дней, в течение которых пациенты вынуждены были применять КС (рис. 1).

Рис. 1. Количество дней, в течение которых пациенты использовали кортикостероиды (%)
В основной группе пациенты использовали КС в среднем в течение 14,2%±24,2% из 168 дней (общая продолжительность исследования), а в контрольной – в 37,2%±34,6% (р<0,001). При этом половина больных, получавших Элидел, не нуждалась в применении КС в течение всех 24 недель (рис. 2).

Рис. 2. Количество дней, когда пациентам требовалось лечение местными кортикостероидами (%)
Частота обострений и время до наступления первого обострения также значимо различались между двумя группами пациентов. В основной группе в среднем зарегистрирован 1,1±1,4 случай обострения, в контрольной – 2,4±2,3 (р<0,001). Почти у половины (44,8%) больных, леченных Элиделом, констатировано отсутствие обострений в течение полугода. У лиц, получавших традиционную терапию, этот показатель составил 18,8% (рис. 3,4).

Рис. 3 Частота обострений (%)

Рис. 4. Время до первого обострения
При оценке по шкале IGA у 82.3% пациентов основной группы отмечено улучшение по крайней мере на один балл против 51,0% – в контрольной, а показатель EASI снизился в среднем на 48.3% против 15,9% (соответственно) (р<0,001). Среди больных, леченных Элиделом, вдвое меньше лиц прекратили лечение в связи с его неэффективностью по сравнению с традиционной терапией (15,3% и 27,1% соответственно).
Динамика зуда представлена на рисунке 5. Обращает на себя внимание уменьшение зуда в течение первых трех дней терапии в основной группе и временное усиление в контрольной.

Рис. 5. Динамика зуда в течение первой недели лечения
Крем Элидел хорошо переносился больными, патологии традиционных лабораторных анализов на протяжении всего исследования ни у кого из пациентов не выявлено.
Таким образом, наружное лечение больных АД кремом Элидел позволяет:

сократить применение местных КС или совсем отказаться от них,

снизить количество обострений,

увеличить длительность периода без обострений АД,

оставить КС в качестве резерва для кратких курсов терапии обострения АД и свести к минимуму риск осложнений от длительной стероидной терапии,

улучшить контроль заболевания в целом, общее самочувствие пациентов, а, следовательно, качество жизни больных.

Литература:
1. Giusti F, Martella A, Bertoti L, Seidenari S. Skin Barrier, Hydration, and pH of the Skin of infants under 2 years of age. Ped Derm 2001; 18: 93-6.
2. Keipert JA, Kelly R. Temporary Cushings syndrome from percutaneous absorption of betamethasone17valerate. Med J Austr 1971; 1: 542-4.
3. Pascher F. Systemic reactions to topically applied drugs. Int Dermatol 1978; 17: 768-75.
4. Bode HH. Dwarfish following long longterm topical corticosteroid therapy. J M Med Assoc 1980; 244: 813-14.
5. Bartorelli A, Rimondini A. Severe hypertension in childhood due to prolonged skin application of mineralocorticoid ointment. Hypertension 1984; 6: 58-68.
6. Walsh P, Aeling JL, Huff L, Weston WL. Hypothalamuspituitaryadrenal axis suppression by superprotent steroids. J Am Acad Dermatol 1999; 29: 501-3.
7. Fisher DA. Adverse effects of topical corticosteroid use. West J Med 1995; 162: 12-36.
8. Charman C, Morris A, Willians H. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2000;142: 931-6.
9. Meingassner JG, Grassberger M, Fahrngruber H et al. A novel antiinflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology. Br J Dermatol 1997; 137: 568-76.
10. Grassberger M, Baumruker T, Enz A et al. A novel antiinflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology. Br J Dermatol. 1999 Aug;141(2):264-73
11. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner JG. Pimecrolimus (Elidel(, SDZ ASM 981) Preclinical pharmacological profile and skin selectivity. Seminars Cutan Med Surg 2001; 20(4):233-41.
12. Zuberbier T, Chong SU, Grunow K et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils. J Allergy Clin Immunol. 2001 Aug; 108(2): 275-80.
13. QueilleRoussel C, Paul C, Duteil L et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, doubleblind controlled study. Br J Dermatol. 2001 Mar; 144(3): 507-13.
14. Meurer M, FolsterHolst R, Brautigam M. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream reduces the need for corticosteroids in the longterm management of atopic dermatitis in adults. Study, presented at the 60th annual meeting of the American Academy of Dermatology in New Orleans, USA, February 2002
15. Hanifin JM, Thurston M, Omoto M et al. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 2001 Feb; 10(1): .118.
16. Rajka G. Natural history and clinical manifestations of atopic dermatitis. Clin Rev Allergy. 1986 Feb; 4(1): 326.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

20.08.2003