Главная >> Медицинские статьи >> Онкология

Биохимические процессы, лежащие в основе свободнорадикального окисления, механизмы антирадикальной защиты, оценка их эффективности у онкологических больных

Илларионов М.Ю.
Врач ординатор отделения анестезиологии-реанимации 1.
Краевая клиническая больница 4, центр грудной хирургии. Россия, г. Краснодар
Материал не несет коммерческого интереса, основан на данных многочисленных авторов, проказаны механизмы анти-радикальной защиты, приведены данные об активности антиоксидантов и схема их применения. Цель - обратить внимание на применение витаминотерапии и показать ее эффективность.
Лекарственная терапия, антибиотики, хирургические вмешательства, нервные переживания и стресс - все это вносит дополнительный вклад в углубление витаминного голода. Нарастающий дефицит витаминов, нарушая обмен веществ, усугубляет течение любых болезней, препятствует их успешному лечению.

Строение клеточной стенки:

В трансмиссионном электронном микроскопе она представляется трехслойной структурой, состоящей из двух плотных листков, каждый толщиной от 2 до 3 нм, разделенных менее плотным слоем, толщиной от 4 до 5 нм. Общая толщина мембраны составляет от 7,5 до 10 нм. Наружная поверхность ее представлена толстым слоем мукополисахаридов (гликокаликс). Внутренняя поверхность связана с элементами цитоскелета клетки и сформирована лабильными белками, которые обеспечивают целостность микрофиламентов и микротрубочек.
Средний слой мембраны состоит из двух рядов молекул фосфолипидов, расположенных более или менее перпендикулярно к поверхности мембраны, так что их неполярные (гидрофобные) концы соприкасаются друг с другом, а полярные (гидрофильные) обращены к водным растворам по ту или другую сторону мембраны.
Нормальная проницаемость цитомембраны главное условие в гомеостазе клетки. При повреждении цитоплазматической мембраны нарушается её проницаемость, нарушается мембранный транспорт, коммуникации клеток и их "узнавание", изменения подвижности мембран и форма клеток, нарушения синтеза и обмена мембран, что проявляется в виде деформации или атрофии специализированных структур, появлением щелей или разрывов. Это приводит к быстрому набуханию клеток за счет поступления большого количества воды, распаду их цитоскелета. Меняется проницаемость мембраны для ионов натрия и калия и в клетке накапливается жидкость.

В каждой клетке нашего организма, каждое мгновение происходят с той или иной скоростью бесконечные процессы распада и синтеза, процессы восстановления и окисления различных групп химических веществ. Среди этих миллиардов химических превращений происходит образование некоторых химических веществ, которые по тем или иным причинам не окислились или не восстановились до конца. Эти вещества, состоящие из особых групп атомов или молекул, имеют очень высокую реакционную способность, так как содержат неспаренные (не прореагировавшиее) электроны на внешних электронных уровнях. Эти группы атомов и молекул получили название свободные радикалы.
Свободные радикалы - очень нестабильные частицы с нечетным числом электронов на внешней орбите, содержащие активированный кислород, вступающие в реакцию с липидами мембраны клетки (перекисное окисление липидов) в результате которой происходит его разрушение, нарушается проницаемость, освобождается избыточная энергия, а все это в свою очередь ведет к разрушению всей клетки.
Свободные радикалы образуются при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (загрязнённая атмосфера, табачный дым, гипоксия у больных с заболеваниями легочной системы; радиация, химические соединения, попадающие в организм с пищей и т. д.). Такие молекулы стремятся отнять электрон у других полноценных молекул, вследствие чего пострадавшая молекула сама становится свободным радикалом, и таким образом, развивается разрушительная цепная реакция, губительно действующая на живую клетку человека.
Еще в 1954 году Доктор Денхам Харман, профессор в отставке университета Небраски, высказал идею о связи причины развития некоторых заболеваний с повреждающим действием свободных радикалов на организм человека. Спустя сорок лет эта теория стала ведущей, объясняя причины возникновения и развития более шестидесяти видов различных заболеваний.

К ним можно отнести такие грозные болезни, как рак, атеросклероз, стресс, астма, артроз, варикозное расширение вен, болезни печени, почек, гипертензии, нарушение памяти, сахарный диабет и другие.
Дело в том, что свободные радикалы повреждают клетки, которые в результате этого теряют способность к делению и выполнению своих биологических функций.
Негативное действие свободных радикалов проявляется в ускорении старения организма, провоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях, неправильном функционировании различных систем организма: циркуляционной, нервной (включая клетки мозга) и иммунной систем. Эти нарушения связаны, прежде всего, с повреждением клеточных мембран.
Основные механизмы нарушения барьерных свойств липидного слоя
Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на изолированные клетки (например, эритроциты) показало, что, в конечном счете, существует всего четыре основных процесса, которые непосредственно обусловливают нарушение целостного липидного бислоя в патологии [Владимиров Ю. А., 1973]:
перекисное окисление липидов;
действие мембранных фосфолипаз;
механическое (осмотическое) растяжение мембраны;
адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды.
Свободнорадикальное (перекисное) окисление липидов
Реакции, в которых образуются свободные радикалы
Перекисное окисление липидов - пример процесса, идущего с участием свободных радикалов. Свободные радикалы - это молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью.
Таблица 1. Свободные радикалы, образующиеся в клетках нашего организма
Радикал Основной источник Вредные реакции
Первичные радикалы:
Семихиноны Цепи переноса электронов HQ + O2 -> Q+ O2- + H+
Супероксид Клетки-фагоциты O2- + Fe3+ -> O2 + Fe2+
Монооксид азота(NO) Клетки эндотелия и многие другие NO + O2- -> OONO- (пероксинитрит)
Вторичные радикалы:
Радикал гидроксила H2O2 + Fe2+ -> Fe3+ + HO- + HO (реакция Фентона)
HOCl + Fe2+ -> Fe3+ + Cl- + HO (реакция Осипова) Повреждение ДНК и РНК, цепное окисление липидов
Радикалы липидов Цепное окисление липидов Повреждение липидного бислоя и мембранных ферментов
Радикалы антиоксидантов Цепное окисление липидов Иногда оказывают прооксидантное действие
Радикалы, образующиеся при метаболизме ксенобиотиков Промышленные токсины и некоторые лекарства
Образование вторичных радикалов
Радикалы, образующиеся при действии света Поглощающие свет вещества Образование вторичных радикалов

Первичные радикалы
Основные радикалы, образующиеся в клетках - это радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикал), монооксид азота, радикалы ненасыщенных жирных кислот, радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (например, убихинол). Радикалы образуются также при действии ультрафиолетовых лучей и в ходе метаболизма некоторых чужеродных соединений (ксенобиотиков), в том числе некоторых препаратов, одно время применявшихся в качестве лекарств.
Активные формы кислорода
Основная масса молекулярного кислорода, потребляемого клетками нашего организма, непосредственно восстанавливается до воды, окисляя органические субстраты в цепях переноса электронов. Меньшая часть кислорода расходуется на неполное окисление органических соединений. Наконец, заметная часть кислорода восстанавливается клетками нашего организма до супероксидного радикала. Так клетки фагоциты (моноциты и гранулоциты крови и тканевые макрофаги) выделяют супероксид в реакции, катализируемой ферментным комплексом НАДФН-оксидазой:
НАДФН + 2O2 -> НАДФ+ + 2O - (супероксид)
Дальнейшая судьба супероксидных радикалов может быть разной.
В норме и при отсутствие ионов металлов переменной валентности супероксидные радикалы превращаются в перекись водорода; эта реакция катализируется ферментом супероксиддисмутазой (СОД) :
2O - -> H2O2 + O2
Клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в гипохлорит соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток; эта реакция катализируется ферментом миелопероксидазой :
H2O2 + Cl- -> H2O + ClO-
Избыток перекиси водорода удаляется под действием двух ферментов: глутатионпероксидазы или каталазы:

В условиях патологии могут произойти нарушения либо системы защитных ферментов (в частности, снижение активности супероксиддисмутазы), либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плазме крови (церулоплазмин и трансферрин) и в клетках (ферритин). В этом случае супероксидные радикалы и перекись водорода вступают в альтернативные реакции: Образование двухвалентного железа из трехвалентного :
Fe3+ + O - -> Fe2++ O2
Реакция перекиси водорода и гипохлорита с ионами двухвалентного железа :
Fe2+ + H2O2 -> Fe3+ + HO- + HO (радикал гидроксила)
Fe2+ + ClO- + H+ -> Fe3+ + Cl- + HO (радикал гидроксила)
Совокупность продуктов, образуемых активированными клетками-фагоцитами (радикалы супероксида и гидроксила, перекись водорода и гипохлорит) называют активными формами кислорода. Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызывают повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции. Радикалы OH вызывают разрыв нитей ДНК, обладая, в зависимости от ситуации, мутагенным, канцерогенным или цитостатическим действием. С другой стороны, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав мембранных липидов, радикалы гидроксила инициируют цепную реакцию их пероксидации (перекисного окисления).
Цепное окисление липидов
Реакция протекает в несколько стадий, которые получили название инициирование, продолжение, разветвление и обрыв цепи.
Инициирование цепи
Радикал гидроксила, будучи небольшой по размеру незаряженной частицей, способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами (которые принято обозначать как LH), входящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы крови. При этом в липидном слое мембран образуются липидные радикалы:
HO + LH -> H2O + L
Липидный радикал (L ) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный радикал - радикал липоперекиси (LOO ):
L + O2 -> LOO
Продолжение цепи
Радикал LOO атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида LOOH и нового радикала L :
LOO + LH -> LOOH + L
Чередование двух последних реакций как раз и представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов
Разветвление цепи
Существенное ускорение пероксидации липидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвалентного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результате взаимодействия Fe2+ c гидроперекисями липидов:
Fe2+ + LOOH -> Fe3+ + HO- + LO
Образующиеся радикалы LO инициируют новые цепи окисления липидов:
LO + LH -> LOH + L ;
L + O2 -> LOO -> и т. д.
Обрыв цепей
В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но в конце концов цепь обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (InH), ионами металлов переменной валентности (например, теми же Fe2+) или друг с другом:
LOO + Fe2+ + H+ -> LOOH + Fe3+
LOO + InH -> In + LOOH
LOO + LOO -> молекулярные продукты + фотон
Последняя реакция интересна еще и тем, что она сопровождается свечением (хемилюминесценцией). Интенсивность "сверхслабого" свечения однозначно отражает скорость липидной пероксидации в изучаемом биологическом материале, и измерение хемилюминесценции довольно часто используется при изучении перекисного окисления липидов в различных объектах, изучения образования активных форм кислорода клетками крови и перитонеальными макрофагами.
Биологические последствия пероксидации липидов
Увеличенное образование свободных радикалов в организме и связанное с этим усиление процессов пероксидации липидов (которое иногда называют "оксидативным стрессом") сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток.
Таблица 2. Наиболее важные изменения в мембранных структурах при перекисном окислении липидов
Действие перекисного окисления на мембранные белки Действие перекисного окисления на липидный слой мембран
Окисление тиоловых соединений

Повреждение переносчиков

Появление проницаемости для ионов

Повреждение транспортных АТФаз Увеличение микровязкости мембран

Изменение поверхностного заряда мембран и липопротеинов

Уменьшение гидрофобного объема

Увеличение полярности липидной фазы

Увеличение проницаемости для ионов водорода

Увеличение проницаемости для ионов кальция

Окисление тиоловых групп мембранных белков
Этот процесс может приводить в результате к неферментативной реакции SH-групп со свободными радикалами липидов; при этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют с образованием дисульфидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты:
Pr-SH + L -> LH + Pr-S
Pr1-S + Pr2-S -> Pr1-SS- Pr2
Pr-S + O2 -> Pr-SO2 -> производные сульфоновой кислоты
Большую роль в патологии клетки играет также инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Ca2+-АТФазы. Инактивация этого фермента приводит к замедлению "откачивания" ионов кальция из клетки и, наоборот, к входу кальция в клетку, увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждению клетки. Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий. Под действием разности электрических потенциалов на мембранах через такие поры в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий - ионы калия. В результате происходит увеличение осмотического давления внутри клеток и митохондрий и их набухание. Это приводит к еще большему повреждению мембран:
1 - Изменение свойств липидного слоя
2 - Увеличение микровязкости мембран
3 - Изменение поверхностного заряда мембран и липопротеинов
4 - Уменьшение гидрофобного объема
5 - Увеличение полярности липидной фазы
6 - Увеличение проницаемости для ионов водорода
7 - Увеличение проницаемости для ионов кальция
Увеличение проницаемости для ионов кальция второй результат перекисного окисления липидов связано с тем, что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Так показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мембран проницаемой для ионов водорода и кальция. Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирование разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического голода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры. Третий (и быть может, самый важный) результат пероксидации это уменьшение стабильности липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е. под действием разности электрических потенциалов, существующей на мембранах живой клетки электрический пробой приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций.
Клеточные системы антирадикальной защиты
В нормальных условиях процесс перекисного окисления липидов находится под строгим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от чего скорость его невелика. Принято делить химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, на прооксиданты (усиливают процессы перекисного окисления) и антиоксиданты (тормозят перекисное окисление липидов). К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (например, при длительной гипербарической оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа. Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цепных реакций в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные (а возможно, и промежуточные) стадии этой сложной системы реакций протекают в водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной фазе, а часть - в водной фазе. В зависимости от этого можно говорить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах.
Таблица 3. Наиболее известные антиоксиданты
Церулоплазмин (плазма крови) Окисляет Fe2+ до Fe3+ молекулярным кислородом
Апо-белок трансферрина (плазма крови) Связывает Fe3+
Ферритин (цитоплазма) Окисляет Fe2+ и депонирует Fe3+
Карнозин Связывает Fe2+
Супероксиддисмутазы (повсеместно) Удаляет супероксид с образованием пероксида водорода
Каталаза (внутри клеток) Разлагает пероксид водорода с выделением кислорода
Глутатион-пероксидазы (в цитоплазме) Удаляет пероксид водорода за счет окисления глутатиона
Удаляет гидроперекиси липидов
Глутатионредуктаза Восстанавливает окисленный глутатион
Токоферол, тироксин, стероиды Перехватывают радикалы липидов
Аскорбиновая кислота Регенерирует окисляющиеся токоферол и убихинон
Глутатион Используется для восстановления пероксидов

Свободные радикалы в неспецифическом иммунитете и воспалении
Формирование свободных радикалов - важный защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета: фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз (т.н. "дыхательный взрыв").
Окисленные липиды обладают антигенными свойствами, запуская аутоиммунные процессы повреждения тканей. Бронхоконстриктивные заболевания легких, обычно сопровождающиеся хроническими воспалительными процессами, являются важнейшей патологией, в которой участие свободных радикалов достаточно важно. Свободные радикалы сами способны вызывать бронхоконстрикцию, кроме того, гистамин в ходе развития хронических обструктивных заболеваний легких способен вызывать продукцию свободных радикалов вследствие извращения реакции на него нейтрофилов - при бронхиальной астме растормаживается ингибирующее действие гистамина на нейтрофилы.
Свободные радикалы в сердечно-сосудистой патологии
Участие свободных радикалов в сердечно-сосудистой патологии в настоящее время не оставляет сомнений. Показано усиление процессов перикисного окисления липидов (ПОЛ) в ишемизированном миокарде. Между продукцией в тканях миокарда перекиси водорода, повреждающем действием перекиси и повышением чувствительности к ней ишемизированных тканей устанавливается порочный круг; повреждению способствует также эмиграция лейкоцитов в зону воспаления и снижение в ней активности ферментов антиоксидантной защиты тканей.
Все эти эффекты могут быть предотвращены комплексной антиоксидантной терапией. Применение антиоксидантов защищает, как от первичных повреждений ишемизированной ткани в ходе начавшейся коронароакклюзии, так и от усугубления повреждения после восстановления кровотока - когда повышение кислорода в ткани при восстановлении кровотока ведет к активации продукции свободных радикалов и усилению повреждения.
Антиоксидантная терапия эффективна в профилактике стенокардитических приступов и достоверно повышает толерантность к физической нагрузке (велоэргометрии).
Все выше перечисленные данные позволяют говорить о кислородном свободно-радикальном механизме аутоагрессии при ишемической болезни сердца и о целесообразности включения в лечение этих заболеваний средств, регулирующих продукцию и инактивацию свободных радикалов.
Свободные радикалы в процессах канцерогенеза
Механизм индукции опухолей свободными радикалами: свободные радикалы повреждают хроматин, ДНК, мембраны, изменяют регуляцию внутриклеточного кальция и пр. Важным также является разнонаправленность изменений антиоксидантного статуса в различных органах, что соответствует и различной чувствительности к химическим канцерогенам и ионизирующему облучению.
Свободные радикалы могут также проявлять мутагенные свойства, связанные с нарушением структуры молекул ДНК и рибосомной ДНК, вызывая изменения наследственной информации и развитию онкологических заболеваний.

Особой опасности подвергаются эритроциты, или красные кровяные тельца, чьи оболочки особенно чувствительны и хрупки. В этом случае изменяется структура эритроцитов, белок оболочки затвердевает, и они теряют способность переносить кислород к клеткам.
Ненасыщенные жирные кислоты очень важны для клеточных мембран, но нестойки. Они подвергаются воздействию свободных радикалов, разрушаются, и это разрушение разрастается как цепная реакция.
Таким образом разрушение клеток в результате воздействия свободных радикалов вместе с другими факторами, если их не нейтрализовать антиоксидантами, может привести к развитию ряда хронических заболеваний, включая онкологические.

Антиоксиданты - большая группа биологически активных соединений широко распространённых в природе. Спектр биологического действия антиоксидантов весьма разнообразен и обусловлен, в основном, их защитными функциями, выраженными в способности связывать свободные радикалы (активные биомолекулы, разрушающие генетический аппарат клеток и структуру их мембран) и уменьшать интенсивность окислительных процессов в организме, таким образом -нейтрализовывать их негативное действие.
К числу наиболее известных антиоксидантов относятся токоферолы и токотриенолы (витамин Е), каротиноиды (провитамин А) и витамин С.

Свойства антиоксидантов:
1 - замедляют процессы старения и износа клеточных мембран и самих клеток, а следовательно, и всего организма в целом
2 - повышают устойчивость к воздействию радиации и других вредных факторов внешней среды
3 - усиливают иммунитет
4 - нормализуют функции сердечно- сосудистой и нервной систем;
5 - обладают антиканцерогенным действием.
ВЫЯСНЕНЫ АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА ВИТАМИНА С В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ РАКА, КОТОРЫЕ ЗАКЛЮЧАЮТСЯ В ТОМ, ЧТО ОН БЛОКИРУЕТ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ В КЛЕТКАХ, ВЫЗВАННЫЕ ПЕРЕКИСЬЮ ВОДОРОДА.
Витамин С - главный водорастворимый антиоксидант, участвует практически во всех окислительно-восстановительных реакциях в организме и атакует радикалы в биологических жидкостях,
блокирует канцерогенные эффекты влияния перекиси водорода на межклеточной связи. Эти соединения связаны с канцерогенным процессом, особенно с поддержкой роста опухоли.
Когда эпителиоциты печени крысы были обработаны витамином С, окислительные процессы в клетках ее печени, вызванные перекисью водорода, были предотвращены. Медики Шотландии лечат своих раковых больных большими дозами витамина "С". Врачи заметили одну закономерность: больные, получавшие ударные дозы этого витамина, жили, как правило, в четыре раза дольше остальных раковых пациентов.

Более сорока лет назад было обнаружено, что концентрация витамина С в крови раковых больных аномально низка. Причиной низкого содержания витамина С у раковых больных является повышенная потребность в витамине С и его повышенный расход при раке. + Непременным условием успешной борьбы с раком является устранение вызванного раком дефицита витамина С в организме.
Грубую оценку статуса человека по витамину С можно выполнить, измерив концентрацию витамина в его моче. В случае дефицита витамина С, который обычно имеет место у раковых больных, витамина С в моче обнаружено не будет. Напротив, для здоровых людей, потребляющих достаточное количество витамина С, некоторая его концентрация в моче будет отмечена. Одной из возможных причин этого является то, что упомянутые больные вырабатывают очень большое количество энзима, переводящего витамин С в продукты его окисления, из-за чего в крови остается очень мало витамина С. Исследования показывают, что для обычных людей, в течение нескольких месяце не получавших витамина С и этим поставленных на грань возникновения цинги, 2-4 граммов витамина С оказывалось достаточным, чтобы восстановить их ткани до такой степени, что в их моче появится некоторое количество витамина.
Когда ракового больного, пациента доктора Эдварда Грира, регулярно принимавшего большие дозы витамина С, на несколько дней лишили их, то оказалось, что для появления витамина С в моче этого пациента ему необходимо выпить 50 г витамина С.
Более точно оценить статус человека по витамину С можно с помощью измерений концентрации витамина С в плазме крови. Концентрация витамина С в плазме крови выражается в мг на 100 мл плазмы и составляет для здорового человека, придерживающегося правильной диеты, примерно 1 мг на 100 мл. У раковых больных 0.1 0.4 мг на 100 мл.
В результате рака и реакции на противораковое лечение (облучение, химиотерапия) мы получаем ситуацию острого дефицита аскорбиновой кислоты. Это мешает процессу лечения, вредит иммунной сопротивляемости организма не только по раку, но и по любой инфекции, способствует развитию осложнений.
Проводились исследования с потреблением 10 граммов витамина С, который обычно давался в виде аскорбата натрия, проглатываемого четырьмя равными дозами по 2.5 г в течение дня. Если здоровый человек ранее не принимал аскорбат дополнительно, то иногда такой резкий переход на прием больших доз витамина С приводил к появлению изжоги, меторизма, тошноты и диареи. Через две недели уровень аскорбата в белых кровяных телах поднимался до 60-70 мкг / 108 бкт. Это значение соответствует насыщению организма витамином С, и его нельзя превзойти путем длительного приема.
Из этих данных можно заключить, что раковым больным, возможно, требуется гораздо более 10 граммов аскорбиновой кислоты в день для достижения нормального терапевтического эффекта.
В онкологической практике, большое внимание исследователей привлекает к себе также витамин А -антиоксидант, способный нейтрализовывать вредное воздействие активных атомов кислорода, который, как известно, является самым сильным окислителем в природе.
В конце 50-х годов многие исследователи пытались выяснить характер воздействия витамина А на клетки человека. Введение в организм повышенных доз витамина А значительно снижает канцерогенный эффект полициклических ароматических углеводородов. Наблюдения над больными показали, что при раке легких, желудка, пищевода, тонкого кишечника в крови пациентов резко понижено содержание каротина. Согласно исследованию английских медиков, мужчины с высоким содержанием провитамина А в крови менее подвержены риску заболеть раком, в особенности раком легких, чем их соотечественники с недостатком бета каротина в диете
Вывод основывается на наблюдениях, сделанных в НИИ онкологии им. Герцена при изучении развития предопухолевых изменений и опухолей кожи, слизистых оболочек пищевода, кардиальной части желудка, тонкого кишечника, влагалища, шейки матки, молочной железы. Подобные явления описаны также и при поражении трахеи и бронхов.
Во всех этих наблюдениях воздействие витамина А сопровождалось более редким появлением новообразований, замедлением роста, учащением спонтанной регрессии и понижением степени злокачественности опухолей. По данным литературы, наибольший эффект наблюдался в отношений доброкачественных, либо предопухолевых изменений. Длительное регулярное введение витамина А было более предпочтительным в отношении способности тормозить образование папиллом, чем кратковременное. Eur. J. Cancer. в 2000 году опубликовал мнение Chemoprevention Unit, European Institute of Oncology (Италия) о роли антиоксидантов в хемопрофилактике рака. Положительно были оценены возможности применения антиоксидантных витаминов.

Витамин E - главный жирорастворимый антиоксидант, который специализируется на защите от окисления свободными радикалами липидов, препятствует разрушению других жирорастворимых витаминов. В его присутствии активность и эффективность антиоксидантов других групп (витамины А и С) возрастает в значительной степени. Эффективен в сокращении возникновения рака предстательной железы и смертности в исследования профилактики рака легкого у тяжелых курильщиков.
Американские ученые обнаружили в яблоках вещества, обладающие противораковым действием. При проведении экспериментов на культуре клеток рака толстой кишки было продемонстрировано, что введение 50 миллиграммов биологически активных веществ, извлеченных из кожуры яблок, снижает скорость размножения опухолевых клеток на 43 процента, а под действием компонентов мякоти этот показатель уменьшается на 29 процентов.
Витамин Е стабилизирует липидный бислой мембран, обеспечивая оптимальные условия функционирования мембранных рецепторов, систем мембранного транспорта и мембранных ферментных структур, биотрансформацию холестерина в желчные кислоты и т.д., а с другой стороны, детоксикацию ксенобиотиков. Не менее важное значение имеют токоферолы в защите от окисления SH-групп белков, в том числе, белков дыхательных и транспортных мембранных систем.
Исключительно важна функция токоферолов как регулятора биосинтеза РНК, а, следовательно, и белков вообще, а также синтеза ядра гема для гемсодержащих белков. Если эритроциты не окружены молекулами витамина Е, свободные радикалы повреждают их. В этом случае изменяется структура эритроцитов, белок оболочки затвердевает, и они теряют способность переносить кислород к клеткам. Значимость этого эффекта трудно переоценить, поскольку с гемом связано не только обеспечение организма кислородом, но и проявление важнейших биохимических функций, в том числе биотрансформацию холестерина.
Таким образом защищая красные кровяные тельца, переносящие кислород к сердцу и другим органам, витамин Е тем самым способствует дыханию клеток во всем теле.
У витамина Е есть еще одно свойство, которое ученые обнаружили в последние годы. Он предотвращает воспалительные процессы в организме, ставшие распространенной болезнью вследствие неправильного питания. Витамин Е подавляет производство веществ, оказывающих воспалительное действие, таких как лейкотриены и простагландины.
В НИИ онкологии Томского научного центра РАМН в отделении профилактики и ранней диагностики защищены две кандидатские и одна докторская диссертации, темы которых посвящены применению аитиоксидантного комплекса витаминов А, С, Е для вторичной профилактики онкозаболеваний.
Практически все обследованные в центре больные с предраковыми изменениями в слизистой оболочке желудка имели дефицит вышеперечисленных витаминов, и у всех пациентов прослеживалась общая закономерность зависимости степени тяжести дисплазии от выраженности этого дефицита. Так, у больных с язвенной болезнью желудка и атрофическим гастритом отмечено снижение витамина А на 30%, витамина Е на 50%, аскорбиновой кислоты на 30%.У больных раком желудка эти показатели составляли еще более высокие цифры: дефицит витамина А - 70%, витамина Е - 70%, витамина С - 60%.
После проведенного у данных пациентов 15-дневного курса витаминотерапии в дозах, составляющих соответственно: витамина А - 100000 МЕ в день, витамина Е - 600 МЕ в день и витамина С - 2 грамма в сутки, нормализовались показатели иммунитета, уменьшились процессы, вызванные негативным воздействием свободных радикалов на липиды, сократились сроки заживления язвенного дефекта и, что самое главное, в 45-50% случаев происходила регрессия тяжёлой степени дисплазии до лёгкой.
Следует отметить, что, несмотря на применение высоких доз антиоксидантных витаминов в течение 15 дней и на хороший клинический эффект, отмечалась лишь тенденция к повышению содержания их в крови. Это свидетельствует о глубоком дефиците и необходимости длительного назначения антиоксидантного комплекса. Исследования показывают, что адекватная коррекция дефицитов витаминов группы А, С, Е должна занимать длительный период времени - не менее 5-6 лет. Только в этом случае можно говорить о действенной профилактике онкологических заболеваний. Применение достаточно высоких доз с учетом глубины дефицита является также необходимым условием адекватной коррекции поступления основных антиоксидантных витаминов в организм человека.
Нормализующее действие антиоксидантов на факторы иммунитета обусловлено универсальностью точек приложения действия антиоксидантов - клеточных мембран, в том числе свободно циркулирующих иммунокомпетентных клеток. Клиническое использование антиоксидантного лечения с иммунокорректирующей целью не требует жесткого лабораторного иммунологического контроля, что очень актуально в широкой терапевтической практике и профилактической медицине.
Обеспечение жизнестойкости клеточных мембран, повышение их адаптационных возможностей и пластических свойств определяют неограниченность и органное многообразие проявлений лечебного потенциала антиоксидантной терапии.
Количественная оценка антиоксидантной активности
До недавнего времени значительные трудности возникали при количественном определении антиоксидантной активности того или иного конкретного продукта или вещества. Специальные исследования, проведенные в последние годы, изменили эту ситуацию неопределенности. Ученые разработали объективный метод, позволяющий точно определить антиоксидантную активность.
Разработана методика анализа, которая позволяет исключительно точно определять показатель антиоксидантной активности определенного продукта или БАД. Этот показатель получил название ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity). Этот тест производится с использованием стандартизированного препарата "Тролокс" - водорастворимого аналога витамина Е. Подсчитывается показатель антиоксидантной активности на 1 грамм сухого вещества или на 1 миллилитр жидкого вещества, который выражается в единицах ОРАК (1 единица ОРАК = 1 микро-М Trolox ). Чем выше показатель ОРАК, тем больше антиоксидантная способность исследуемого продукта противостоять натиску свободных радикалов.
С помощью методики ОРАК производятся измерения общей антиоксидантной активности в образцах сыворотки крови. Для анализа используется флюоресцентный белок - фикоэритрин beta-PE. Из исследуемых соединений готовится раствор, который подвергается ряду химических реакций с последующим центрифугированием. Оценка антиоксидантной активности продукта производится с помощью жидкостной хроматографии высокого давления.
Клиническое подтверждение эффективности антиоксидантной терапии
Многолетний опыт клинического изучения эффективности антиоксидантной терапии подтверждает эффективность использования антиоксидантов у больных с различной патологией под контролем комплексного иммунологического исследования с изучением показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также неспецифических факторов защиты выявило нормализующее влияние антиоксидантов на измененные функции иммунокомпетентных клеток - лимфоцитов и макрофагов.
По результатам многочисленных наблюдений пациентов с хроническими воспалительными процессами оценены динамика показателей перекисного окисления липидов (уровни аскорбиновой кислоты, токоферола, малонового диальдегида, активность супероксидисмутазы и каталазы) в процессе "традиционной" терапии и возможность коррекции выявленных нарушений антиоксидантами ферментативного (церулоплазмин) и неферментативного (растительные антиоксиданты) действия. У больных с хроническим легочным сердцем выявлена способность антиоксидантых комплексов препятствовать этому патологическому процессу.
В исследованиях последних лет показано, что в патогенезе многих расстройств важная роль принадлежит оксидативному стрессу , развивающемуся в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами. При этом в крови и тканях достигают высоких концентраций продукты перекисного окисления липидов, в частности - малоновый альдегид, дестабилизирующий клеточные мембраны. Одной из причин дефицита "неферментативных" антиоксидантов - токоферола и аскорбиновой кислоты - у больных хроническими заболеваниями является их повышенный расход. Кроме того, при тяжелом течении заболевания, осложненного