Главная >> Медицинские статьи >> Онкология

Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител

Профессор М.Р. Личиницер, к.м.н. Е.В. Степанова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител (МКА) позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их значение в создании новых специфических препаратов будет только возрастать.
Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей направленную биотерапию. Использование МКА позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.
В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе МКА, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрено для клинического применения 4 МКА. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.

Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Оказалось, что МКА к определенным антигенам способны не только вызывать иммуно–опосредованную (антитело– и комплемент–зависимую) цитотоксичность, но и непосредственно вызывать апоптоз в клетках–мишенях. В данном обзоре представлены данные о противоопухолевых препаратах на основе МКА.
Трастузумаб
Трастузумаб (Герцептин) рекомбинантное МКА, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокооэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы [1]. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2⁺⁺⁺ или HER2⁺⁺ FISH или FISH⁺) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2⁺⁺⁺ у 35% больных, при HER2⁺⁺ FISH⁺ у 34% больных. В то же время у HER2⁺⁺⁺ FISH больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 мес).
При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I и II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2⁺⁺⁺ или FISH⁺ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2⁺⁺⁺ или HER2⁺⁺) только 26%.
Разработаны два режима применения Герцептина [2]:
1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90минутная инфузия).
2. Введение 1 раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90минутная инфузия).
Важно: Герцептин вводится только в физиологическом растворе хлорида натрия!
Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем терапия Герцептином может быть продолжена с премедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.
Особое внимание при лечении Герцептином обращается на опасность возникновения кардиотоксичности. Недавно опубликован анализ частоты развития кардиотоксичности при лечении 1219 больных [3]. Наибольший риск кардиотоксичности установлен при комбинации Герцептина с адриамицином и циклофосфаном (27%), реже при комбинации Герцептина с Таксолом (13%) или при монотерапии (37%). Во всех случаях больные прежде получали антрациклины. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечнососудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечнососудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца.
Причины возникновения кардиотоксичности до конца не ясны, хотя проведены большие исследования с многократными биопсиями миокарда у таких больных. Неизвестно, усиливает ли Герцептин уже существовавшее повреждение клеток миокарда, вызванное антрациклинами, или он действует независимо. Исследования показывают, что HER2 экспрессируется на клетках миокарда, и, возможно, играет определенную роль в поддержании жизнедеятельности миоцитов, поэтому его блокирование может привести к нарушению функционирования сердечной мышцы.
Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы [48].
Проведено сравнение частоты эффекта и времени до прогрессирования при использовании режима адриамицин + циклофосфан с Герцептином (режим I, 143 больных) и без Герцептина (режим II, 138 больных). Частота полной и частичной ремиссии при этих режимах составила 60% и 42% соответственно. Среднее время до прогрессирования 8,1 и 6 мес. Именно это исследование показало значительный риск повышения кардиотоксичности при одновременном применении Герцептина и антрациклинов.
Учитывая отсутствие существенного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + антрациклины не рекомендуется.
Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в 49% и 17% случаях, среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес, а средняя продолжительность жизни 25 и 18 мес соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.
Это получило подтверждение в другом исследовании. Таксол вводили в дозе 90 мг/м² еженедельно в комбинации с Герцептином или самостоятельно больным метастазами рака молочной железы в I линии химиотерапии. Комбинация Таксола с Герцептином привела к полной или частичной ремиссии у 83% HER2положительных больных.
Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м² каждые 3 нед) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы IIIII стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия 64% случаев).
Значительный лечебный результат получен и при метастатическом раке молочной железы при использовании комбинации Герцептина и Таксотера. 35 больных с высокой экспрессией HER2 (HER2⁺⁺⁺) были эффективно лечены в I и II линии химиотерапии (55% и 73% соответственно) [4].
В другом исследовании у 30 HER2положительных больных применили Герцептин (42 мг/кг) и Таксотер (35 мг/м² еженедельно). Частота лечебного эффекта 67%. Интересно, что при высоком уровне HER2 в сыворотке крови частота ответа составила 76%. Среднее время до прогрессирования 9 мес [5].
Высокоэффективным оказался режим комбинации Герцептина с Навельбином (25 мг/м² 1 раз в неделю). Частота эффекта в I линии химиотерапии составила 6484%, во IIIII линиях 75% [6].
В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 12 лет после завершения адъювантной химиотерапии.
Интерес к применению Герцептина при других типах опухолей значительно возрастает. Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях. Сегодня кандидатами для назначения Герцептина являются различные злокачественные опухоли, имеющие гиперэкспрессию HER2 (⁺⁺⁺ при иммуногистохимическом анализе или ⁺⁺ при FISH⁺). Высокая экспрессия HER2 установлена при раке поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого, остеогенной саркоме и других опухолях. Некоторые опухоли чрезвычайно часто гиперэкспрессируют HER2. Так, гиперэкспрессия Her2 (2+ или 3+) обнаружена у 14 из 15 больных раком слюнной железы [9].
Установлено, что Герцептин не только обладает самостоятельной активностью, но и преодолевает резистентность опухоли, усиливая эффект химиотерапии. Первые клинические публикации обнадеживают: при метастазах колоректального рака (HER2⁺⁺⁺) комбинация иринотекана 125 мг/м² и Герцептина 42 мг/кг еженедельно показала объективный эффект у 5 из 7 больных.
Новые перспективы связаны с комбинированной терапией, направленной против других членов семейства HER. В ткани рака молочной железы экспрессируется не только HER2, но и другие рецепторы (HER1, 3 и 4). Наибольший интерес привлекает HER1 рецептор эпидермального фактора роста. В предклинических исследованиях показано, что при комбинации Герцептина с Ирессой (блокатор HER1) эффект ингибирования HER2 возрастает примерно в 200 раз [1011]. Значительное усиление эффекта Герцептина установлено в линии HCA7 колоректального рака, экспрессирующего HER2, при комбинации с ингибитором циклооксигеназы2 Целекоксибом [12].
Следует подчеркнуть, что решение о назначении Герцептина всегда принимается после иммуногистохимического анализа экспрессии HER2 в ткани опухоли. Гиперэкспрессия считается доказанной только при высокой интенсивности окрашивания (3+). В случае 2+ следует определить наличие амплификации гена (с помощью FISHметода). При раке молочной железы определение HER2 признано необходимым исследованием для каждой больной.
Ритуксимаб
Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой гуманизированное МКА против CD20⁺ лимфомы [13]. Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антителозависимой клеточной и комплементзависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Происходит снижение уровня циркулирующих CD20⁺ Влимфоцитов как лимфомных, так и нормальных. Период низкого уровня нормальных Влимфоцитов продолжается 36 мес. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений (возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобинов в сыворотке не меняется).
Мабтера используется в режиме 375 мг/м² внутривенно еженедельно (4 дозы). Мабтера имеет высокую самостоятельную (без химиотерапии) активность в I линии лечения CD20положительной Вклеточной неходжкинской лимфомы [14, 15]. При варианте фолликулярной лимфомы частота ответа составляет 7075%, при лимфоме мантийной зоны 3540%. Между тем частота полного эффекта составляет 1040%.
С учетом реальной нетоксичности лечения Мабтера самостоятельно часто применяется у больных при плохом общем состоянии. В остальных случаях наиболее рационально применять сочетание Мабтеры и химиотерапии. Рациональные режимы такого сочетания иммуно и химиотерапии продолжают изучаться [1618].
148 больных различными вариантами Вклеточной неходжкинской лимфомой получали Мабтеру и СНОР (циклофосфан + доксорубицин + винкристин + преднизолон). Мабтеру в этом исследовании вводили в дозе 375 мг/м² 2 дня до 1, 3 и 5 курсов и 2 дня после 6 курса. Лечебный эффект отмечен в 100% случаев (полная ремиссия в 58% случаев). Через 5 лет более 60% больных сохранили полную ремиссию. Важно отметить, что большинство больных имели относительно благоприятные морфологические варианты болезни.
Однако при агрессивных формах Вклеточных лимфом отмечают недостаточный эффект Мабтеры даже при комбинации с химиотерапией (СНОР). В этом исследовании в I линии Мабтеру вводили только во 2-й день каждого курса химиотерапии на протяжении 6 курсов. Среди 33 больных достигнуто 20 (61%) полных ремиссий и 11 (33%) частичных ремиссий. Однако не удалось увеличить время до прогрессирования.
Высокий результат получен в специально проведенном исследовании при лимфоме мантийной зоны [18, 19]. Ритуксан вводили два дня до каждого из 6 курсов СНОР. Объективный эффект 96% (полная ремиссия 48% случаев). При поражении костного мозга полная ремиссия была достигнута у 21 из 31 больных (68%). В костном мозге и периферической крови ｫмолекулярнодоказанная ремиссияｻ у 48% больных. Важно заметить, что ｫмолекулярная ремиссияｻ прежде не регистрировалась при стандартной и высокодозной химиотерапии, даже при полной клеточноморфологической ремиссии.
Показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.
Предыдущий опыт показывает, что комбинация химиотерапии и Мабтеры увеличивает эффективность и длительность ремиссии без влияния на токсичность химиотерапии. Новые надежды возлагаются на изучаемые режимы комбинации Мабтеры с флударабином; митоксантроном и дексаметазоном; цитозинарабинозидом, цисплатином и дексаметазоном.
Радиоиммунотоксины на основе антиCD20 антител
Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе антиCD20 антител. Два препарата на основе МКА к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.
Ибритумомаб (Зевалин) является конъюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия90 (Y90) [20].
При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.
При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссия имела место у 80% (полная ремиссия 34%) и 56% (полная ремиссия 20%) больных, соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 и 10,1 мес, соответственно [21].
Побочные эффекты Зевалина были оценены в 5 различных исследованиях (общее число больных 349). При этом у 57% больных наблюдалось падение числа лейкоцитов менее 1000/мм3 и у 61% падение тромбоцитов менее 50 000/мм3. Инфекционные осложнения IIIIV степени в исследованиях составили около 5%. Кроме того, наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, диарея, одышка, боль в суставах. При анализе 211 больных, получавших лечение Зевалином, у 4 больных развился миелодиспластический синдром или острый миелолейкоз (все больные прежде получали различную химиотерапию). IV степень нейтропении наблюдалась в 33% случаев, тромбоцитопении в 9% случаев.
Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующая и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.
Бексар (J131Tositumomab, Bexxar) конъюгат мышиного МКА против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J131 [2224].
При рефрактерной неходжкинской Вклеточной CD20+ лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения 10,6 мес.
Высокий эффект препарата подтвержден и в других исследованиях. При лечении 59 больных частота эффекта составила 71%, полная ремиссия установлена в 34% случаев. Среднее время до прогрессирования составило 12 мес, при полной ремиссии 20,3 мес. Лечебный эффект был выше у больных лимфомой низкой степени злокачественности (83%), чем при промежуточной степени злокачественности (41%).
Бексар вызывал ремиссию у 58% больных (полная ремиссия у 28% больных) в другом крупном исследовании (273 больных). При этом показана его эффективность во всех подгруппах больных (пожилой возраст, прогрессирование в короткий срок после Мабтеры, значительные проявления болезни, прогрессирование после лучевой терапии, вовлечение костного мозга, рефрактерность к предшествующей химиотерапии).
Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20⁺ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия в 63%).
К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.
Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматоидном артрите, криоглобулинемии и др.).
Другим высокоэффективным препаратом для лечения лимфом являются антитела против CD52 антигена.
Алемптузумаб
Алемптузумаб (Кампат, Campath) гуманизированное МКА, связывающееся с CD52 [25, 26]. Этот антиген широко экспрессирован на нормальных (В и Тлимфоцитах, NKклетках, моноцитах и макрофагах) и злокачественных клетках.
У 93 больных с резистентным хроническим лимфолейкозом полная и частичная ремиссия была достигнута в 33% случаев (время до прогрессирования составило более 9 мес). Активно идут исследования различных комбинаций с химиотерапией.
Однако препарат показал высокую токсичность [26]. Так, при лечении 93 больных частота нейтропении составила 85% (IIIIV степень у 64%), тромбоцитопении 72% (IIIIV степень обнаружена у 50% больных). Часто возникают длительные иммуносупрессивные состояния (потеря CD4, CD8, CD19, CD52 положительных лимфоцитов, длительность до 18 мес). Частота инфекционных осложнений составила 56% (в трети случаев тяжелые), при этом летальность от инфекционных осложнений 20%. Кроме того, имели место инфузионные реакции (80% случаев), повышение температуры, озноб, анафилактический шок, сыпь (40%), гипотония (32%, IIIIV степени в 20% случаев) и др.
Показаниями к применению лекарства являются резистентные В и Тклеточные лимфомы, хронический лимфолейкоз. Проводятся исследования по изучению эффективности Кампата при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите.
Новые возможности лечения больных неходжкинскими лимфомами связаны с изучением Епратузумаба.
Епратузумаб
Епратузумаб гуманизированное МКА против CD22 антигена, экспрессирующегося на нормальных и злокачественных Вклетках [27, 28].
Препарат отличается низкой токсичностью по результатам I фазы клинических испытаний (редко имели место инфузионные реакции I степени). При рецидивах фолликулярной лимфомы полная и частичная ремиссия получена у 6 из 13 больных при ежедневном введении низкой дозы препарата (240 мг/м², хотя в I фазе клинических испытаний даже доза1000 мг/м²/нед не вызывала лимитирующей токсичности). При резистентной диффузной крупноклеточной лимфоме частота эффекта составила 23% (5 из 23, в том числе 3 полных ремиссии).
Основное внимание при изучении Епратузумаба обращено на его использование при агрессивных вариантах неходжкинской лимфомы самостоятельно или в комбинации с химиотерапией.
Аполизумаб
Другим препаратом, изучаемым при Вклеточных лимфомах, является Аполизумаб (Apolizumab, Remitogen, Hu1D10) гуманизированное МКА к HLADR [29]. У здоровых людей экспрессия антигена гистосовместимости II класса встречается на Влимфоцитах, моноцитах периферической крови и дендритных клетках. 1D10 антиген HLADR экспрессирован на 3370% Вклеточных лимфом и примерно на 6080% клеток хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью Hu1D10 антител является уникальный механизм действия образование аутологичных антилимфоцитарных антител.
Лечебный эффект препарата проявляется через 39 мес после начала лечения. Начата I фаза исследований препарата у больных различными солидными опухолями, экспрессирующими 1D10 антиген [30].
Одновременно ведется изучение антител Hu1D10, меченых радиоактивным изотопом йода (J131) [29]. При рецидивах запущенной Вклеточной лимфомы, рефрактерной к химиотерапии, лечебный эффект получен в 50% случаев. К настоящему времени в I фазе клинических испытаний эффективность препарата показана при фолликулярной лимфоме. Проблемой использования конъюгата является отсроченная нейтропения и тромбоцитопения, возникающая через 46 нед после начала лечения.
Разработаны МКА и для лечения острого миелолейкоза и хронического лимфолейкоза.
Линтузумаб
Линтузумаб (Lintuzumab, Zamyl, HuM195) МКА против CD33 антигена [31, 32]. CD33 является идеальной мишенью для терапии острого миелолейкоза, т.к. он экспрессируется примерно на 90% клеток лейкоза и зрелых гемопоэтических стволовых клетках.
На сегодняшний день более 300 больных получили лечение этим препаратом в рамках клинических испытаний. В III фазе клинических испытаний показано, что у больных рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом, получавших после индукционной терапии (цитарабин + митоксантрон + этопозид) 2 курса Линтузумаба, эффективность лечения составила 43% по сравнению с 26% при только химиотерапии. Частота полной ремиссии в течение 712 мес составила соответственно 70% и 35%.
Наиболее часто встречаемыми побочными действиями были озноб и повышение температуры. Гастроинтестинальная, печеночная, почечная или кардиологическая токсичность была минимальной.
Начаты испытания Линтузумаба, меченого радиоактивным изотопом йода J131.
Цетуксимаб
Цетуксимаб (С225) представляет собой химерное МКА к рецептору эпидермального фактора роста (РЭФР) человека [33]. РЭФР (EGFR, HER1) трансмембранный гликопротеин, относящийся к рецепторным тирозинкиназам. Экспрессия РЭФР наблюдается с высокой частотой во многих злокачественных опухолях, что делает Цетуксимаб перспективным препаратом для широкого применения в онкологии для лечения солидных опухолей.
Однако следует помнить о существующей методологической проблеме определения экспрессии РЭФР. Оказалось, что при колоректальном раке только в половине случаев гиперэкспрессия РЭФР, установленная иммуногистохимическим методом, совпадает с данными определения уровня мРНК в клетках (RTPCR метод).
Предклинические исследования показывают, что Цетуксимаб блокирует деление опухолевых клеток и ангиогенез в опухоли, усиливает процессы апоптоза при сочетании с цитостатическими препаратами, способствует преодолению резистентности к лучевой и химиотерапии.
На сегодняшний день проводятся IIIII фазы клинических испытаний Цетуксимаба при различных типах опухолей. Рекомендуется введение Цетуксимаба внутривенно еженедельно по 250 мг/м² (первая доза 300400 мг/м²).
При метастазах рака почки получена длительная стабилизация (более 6 мес) у 25% больных [34]. При плоскоклеточном раке в области головы и шеи комбинация Цетуксимаба и лучевой терапии вызывала полную или частичную ремиссию в 100% случаев (15 больных), средняя продолжительность ответа 13,9 мес [35].
Установлено, что Цетуксимаб может способствовать преодолению лекарственной резистентности. Так, у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, имевших прогрессирование при использовании цисплатина, был достигнут эффект при использовании комбинации цисплатин + Цетуксимаб. У 38 больных получено 8 (21%) полных и частичных ремиссий и в 22 (58%) случаях длительная стабилизация.
В другом исследовании у 121 больного метастазами рака толстой кишки с экспрессией РЭФР при прогрессировании после лечения Иринотеканом и 5фторурацилом продолжили лечение тем же режимом с добавлением Цетуксимаба. Частичная ремиссия получена у 17% больных, длительная стабилизация у 31% больных. Сейчас проводится изучение комбинации Иринотекан + 5фторурацил + лейковорин + Цетуксимаб в I линии лечения.
Среди побочных эффектов при введении первой дозы препарата отмечены лихорадка и озноб (в 1516% случаев), а также аллергические реакции, иногда резкие (IV степень в 2% случаев). Общая частота аллергических реакций (в том числа и анафилактических) составила 4%. Повторные введения Цетуксимаба после аллергических реакций возможны при использовании премедикации. Кожная сыпь может появиться на любом этапе лечения препаратом (до 40% случаев). При незначительныхакнеподобных проявлениях лечение может быть продолжено на фоне симптоматических средств.
Важно заметить, что сыпь возникает не только при использовании МКА к РЭФР, но и при лечении другими блокаторами РЭФРсинтетической структуры (так называемые ｫмалые молекулыｻ Иресса, Тарцева). Возможно, механизмы появления сыпи связаны с нарушением определенных процессов физиологического действия РЭФР в организме.
Антиангиогенные препараты
Среди многочисленных препаратов, проходящих клинические испытания, значительное место занимают антиангиогенные препараты с различными механизмами действия. Изучаются и МКА, блокирующие либо белки на эндотелиальных клетках, либо ангиогенные факторы.
Витаксин (Vitaxin) представляет собой МКА к anb3 интегрину, экспрессирующемуся на поверхности активированных эндотелиальных клеток. Проводится III фаза клинического изучения Витаксина при разных типах опухолей, однако результаты исследований пока не опубликованы. Отдельные успешные примеры применения препарата имеются при лейомиосаркоме.
Бевацизумаб (Авастин, Bevacizumab) гуманизированное МКА против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Распознает все изоформы VEGF, но не связывается с другими ангиогенными факторами, такими как факторы роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и др. Ведутся клинические испытания во IIIII фазах.
Самостоятельная активность Бевацизумаба при резистентном раке молочной железы составляет 1120%. При II фазе испытаний у 110 больных метастатическим раком почки показано, что использование препарата в высоких дозах (10 мг/кг каждые 2 недели) в 2,5 раза удлиняет время до прогрессирования болезни по сравнению с плацебо.
Перспективным представляется использование комбинации Бевацизумаба и химиотерапии. При колоректальном раке такой подход уже показал свою эффективность, приводя к повышению эффективности и выживаемости. Изучаются различные комбинации препарата с химиотерапией при раке легкого, молочной железы, хроническом миелолейкозе и других опухолях. Гиперэкспрессия VEGF часто обнаруживается в различных опухолях, что увеличивает значимость изучения этого препарата.
Антитела к интерлейкину6
Значительный клинический интерес представляет изучение антиинтерлейкин6 антител при лимфомах, множественной миеломе и трансплацентарных Влимфопролиферативных нарушениях. Гиперпродукция интерлейкина6 (ИЛ6) опухолевыми и стромальными клетками часто наблюдается при этих болезнях [36].
Влимфопролиферативная болезнь острое осложнение после трансплантации органов или костного мозга, вызывается в условиях иммунодефицита вирусом ЭпштейнаБарра. Смертельный исход имеет место в случае трансплантации органов в 4060% случаев, при трансплантации костного мозга в 90% случаев. Эффективного лечения на сегодняшний день не существует. Сенсацией является достижение 5 полных и 3 частичных ремиссий среди 12 больных при введении антиИЛ6 антител.
Предстоит изучить активность этих антител при других болезнях с высокой продукцией ИЛ6 (множественная миелома, Вклеточная лимфома, рак почки и др.). Возможно, антиИЛ6 антитела могут потенцировать эффективность другой терапии на основе цитокинов: интерферонов, интерлейкина2, фактора некроза опухоли и т.д.
Заключение
Успешные испытания препаратов направленного действия на основе МКА и низкая токсичность большинства из них позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.
Литература:
1. Vogel CL., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of Trastuzumab as a single agent in firstline treatment of HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2⁺/MBC). J Clin Oncol 2002; 3, 719726.
2. Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3weekly Herceptin monotherapy in women with HERpositive metastatic breast cancer. [abstract] Proc ASCO 2002; 19.
3. Seidman A., Hudis C., Pierri MK., et al. Cardiac dysfunction in the Trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002; 20 (5): 12151221.
4. Pergam M. Docetaxel and Herceptin: foundation for future strategies. Oncologist 2001; 6 (suppl 3), 2225.
5. Esteva F., et al. Phase II study of weekly Docetaxel and Trastuzumab for patients with HER2overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20 (7), 18001808.
6. Burstein H., et al. Multicenter phase II study of trastuzumab (Herceptin) and vinorelbine (navelbine) as first line therapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer. [abstract] Proc ASCO 2002; p53a.
7. Eiermann W. Trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of HER2positive metastatic breast cancer. Ann Oncol 2001; 12 (1), 5762.
8. Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) antiHer2 monoclonal antibody clinical program in HER2overexpressing metastatic breast cancer. Semin Oncol 1999; 26 (4 suppl 12), 7177.
9. Skalova A., et al. Salivary duct carcinoma a highly aggressive salivary gland tumor with HER2/neu oncoprotein overexpression. J Pathol, Research and Practice. 2001, 197 (9): 621626.
10. Baselga J. Targeting the epidermal growth factor receptor: a clinical reality. J Clin Oncol 2001; 19(18 suppl) 4144.
11. Normanno N et al. Cooperative inhibitory effect of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cell growth. Annals of Oncology. 2002; 13, 6572.
12. Mann M., et al. Targeting cyclooxygenase 2 and HER2/neu pathways inhibits colorectal carcinoma growth. Gastroenterology 2001; 120 (7), 17131719.
13. Jonson P., Glennie M. Rituximab: mechanisms and applications. Br J Cancer 2001: 85(11), 16191623.
14. Maloney DG., GrilloLopez AJ., White CA., et al. IDECC2B8: (Rituximab) antiCD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed lowgrade lymphoma. Blood. 1997; 90: 21882195.
15. Davis T., et al. Rituximab (antiCD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory lowgrade of follicular nonHodgkins lymphoma. Annals of Oncology 1999; 10, 655661.
16. Vose J., et al. Phase II study of Rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive nonHodgkins lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19, 387397.
17. Czuczman MS., GrilloLopez AJ., White CA., et al. Treatment of patients with lowgrade Bcell lymphoma with the combination of chimeric antiCD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17, 268276.
18. Howard O, Gribben J, Neuberg D, et al. Rituxan/CHOP induction therapy in newly diagnosed patients with mantle cell lymphoma [abstract]. Blood. 1999; 94: 631a.
19. Romaguera JE, Dang NH, Hagemeister FB, et al. Preliminary report of rituximab with intensive chemotherapy for untreated aggressive mantle cell lymphoma (MCL) [abstract]. Blood. 2000; 96: 733a.
20. Wiseman G., et al Phase III 90Y Zevalin (90Yttrium ibritumomab tiuxetan) radioimmunotherapy dosimetry results in relapsed or refractory nonHodgkins lymphoma. Eur J Nucl Med 2000; 27(7), 766777.
21. Witzig TE, White CA, Gordon LI, et al. Final results of a randomized controlled study of the Zevalin radioimmunotherapy regimen versus a standard course of rituximab immunotherapy for Bcell NHL. Blood. 2000;96:831a. (abstract).
22. Kaminski M., et al. Radioimmunotherapy with iodine 131J tositumab for relapsed of refractory Bcell nonhodgkins lymphomas. Blood 2000; 96, 12591266.
23. Kaminski MS, Estes J, Zasadny KR, et al. Radioimmunotherapy with iodine (131)I tositumomab for relapsed or refractory Bcell nonHodgkin lymphoma: updated results and longterm followup of the University of Michigan experience. Blood. 2000;96:125966.
24. Vose JM, Wahl RL, Saleh M, et al. Multicenter phase II study of iodine131 tositumomab for chemotherapyrelapsed/refractory lowgrade and transformed lowgrade Bcell nonHodgkins lymphomas. J Clin Oncol. 2000;18:131623.
25. Flynn JM and Byrd JC. Campath1H monoclonal antibody therapy. Curr Opin Oncol. 2000;12:574581.
26. Keating MJ, Byrd J, Rai K, et al. Multicenter study of CAMPATH1H in patients with chronic lymphocytic leukemia (BCLL) refractory to fludarabine. Blood. 1999; 94:705a.
27. Leonard JP, Coleman M, Schuster, MW, et al. Immunotherapy of NHL with Epratuzumab (antiCD22 monoclonal antibody): excellent tolerability with objective responses. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:17a.
28. Leonard, JP, Coleman, M, Chadburn A, et al. Epratuzumab (HLL2, antiCD22 humanized monoclonal antibody) is an active and welltolerated therapy for refractory/relapsed diffuse large Bcell nonHodgkins lymphoma (NHL). Blood. 2000;96:578a.
29. Link BK, Wang H, Byrd JC, et al. Phase I Study of Hu1D10 monoclonal antibody in patients with B cell lymphoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:284a. (abstr.).
30. Wang H, Zhang L, Hall WC, et al. Analysis of 1D10 antigen expression in human malignant tissues: Implications for clinical use of Hu1D10. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:296a.
31. Caron PC., Juric JG., Scott AM., et al. A phase Ib of humanized antiCD33 monoclonal antibody M195 (antiCD33) in myeloid leukemia: specific targeting without immunogenicity. Blood 1994; 83, 17601768.
32. Feldman E., Kalaycio M., Schulman P., et al. Humanized monoclonal antiCD33 antibody HuM195 in the treatmment of relapsed/refractory acute myelogenous leukemia (AML): prelimenary report of a Phase II study. [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 4a.
33. Baselga J., Pfizer D., Cooper MR., et al. Phase I studies of antiepidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and combination with cisplatin. J Clin Oncol 2000; 18:904914.
34. Gunnett K., Motzer R., Amato R., et al. Phase II study of antiepidermal growth factor receptor (EGFr) antibody (C225) alone in patients with metastatic renal cell carcinoma. [abstract] Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18, 340a.
35. Mendelsohn J., Shin DM., Donato N., et al. A phase I study of chimerized antiepidermal growth factor receptor (EGFr) vonoclonal antibody, C225, in combination with cisplatin (CDDP) in patients with recurrent head and neck cquamous cell carcinoma.
36. Haddad E., et al. Treatment of Blymphoproliferative disorder with a monoclonal antiinterleukin6 antibody in 12 patients. Blood 2001; 97: 15901597.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

18.10.2002