Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Антибактериальная терапия: кризис жанра или свет в конце тоннеля?

Профессор С.В. Сидоренко
Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Современныя достижения в области этиотропной терапии (химиотерапии) инфекционных болезней основаны на развитии идей Пауля Эрлиха о возможности создания веществ, избирательно подавляющих жизнедеятельность микроорганизмов, но практически не влияющих на функции организма человека. Наиболее впечатляющие достижения химиотерапии связаны с лечением бактериальных инфекций, хотя необходимо отметить, что в последние годы наблюдается значительный прогресс и в лечении заболеваний вирусной природы. Успехи антибактериальной терапии, программ вакцинации, а также возможность обеспечения населения качественной водой и продуктами питания создали в конце 60-х годов иллюзию близкой и окончательной победы над инфекционными заболеваниями. Так, выступая в 1969 г. в Конгрессе США, William Stewart (Surgeon General) заявил, что пришла пора «зарыть книгу инфекционных болезней».
Изменения этиологической структуры инфекционных болезней и тенденции распространения антибиотикорезистентности
Но на фоне резкого снижения эпидемической заболеваемости кишечными и некоторыми респираторными инфекциями в развитых странах обострилась проблема госпитальных инфекций. Во многом это оказалось связанным с прогрессом медицинских технологий, позволяющих поддерживать жизнедеятельность организма человека даже при нарушении функции важнейших систем (сердечно-сосудистой, дыхательной и др.). В то же время до сих пор отсутствуют технологии, которые позволяли бы корригировать противоинфекционную резистентность пациента, находящегося в критическом состоянии, которое, как правило, сопровождается нарушением основных барьерных функций в результате оперативных вмешательств или инвазивных лечебно-диагностических процедур.
Высокая частота развития госпитальных инфекций в современных стационарах вызывает необходимость массивного применения антибактериальных препаратов, причем на практике эти препараты применяются даже при подозрении на развитие инфекционного процесса. При широком применении антибактериальных препаратов на ограниченном пространстве современных стационаров реальные преимущества для размножения получают микроорганизмы, обладающие природной или приобретенной резистентностью. Превалирование в госпитальной среде резистентных микроорганизмов неизбежно приводит к утрате клинической эффективности при госпитальных инфекциях соответствующих антибактериальных препаратов. Приведенные теоретические рассуждения полностью подтверждаются наблюдающимися циклическими изменениями в этиологии госпитальных инфекций.
До появления пенициллина ведущими возбудителями как внебольничных, так и госпитальных инфекций были грамположительные микроорганизмы: Streptococcus spp. (включая S. pneumoniae), а также Staphylococcus spp. На фоне успешной терапии природными и пенициллиназостабильными пенициллинами инфекций, вызываемых грамположительными микроорганизмами, начиная с середины 60-х годов, среди возбудителей госпитальных инфекций было отмечено повышение роли грамотрицательных микроорганизмов, прежде всего представителей семейства Enterobacteriaceae. Последующее (70-80-е гг.) внедрение в медицинскую практику полусинтетических пенициллинов, аминогликозидов, фторхинолонов, цефалоспоринов и карбапенемов обеспечило высокую эффективность лечения большинства госпитальных инфекций, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами. В этот период отмечается некоторое снижение исследовательской активности по разработке новых антибактериальных препаратов.
Приблизительно в это же время начала проявляться тенденция к уменьшению значимости грамотрицательных микроорганизмов и возрастанию роли грамположительных. Яркой иллюстрацией этой тенденции являются данные о динамике этиологической структуры сепсиса в США, представленные на рисунке 1 [1]. Определенные изменения произошли и в значимости отдельных видов грамположительных микроорганизмов. На фоне уменьшения роли стрептококков, как возбудителей госпитальных инфекций, возросло значение стафилококков (в том числе и коагулазонегативных), серьезной проблемой стали энтерококковые инфекции.

Рис. 1. Динамика этиологической структуры сепсиса в США
Однако, кроме изменений в этиологической структуре госпитальных инфекций, в 80-х - начале 90-х годов произошли и серьезные изменения в уровне антибиотикочувствительности возбудителей.
Наиболее неблагоприятной тенденцией, сохраняющейся и в настоящее время, является распространение метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков, устойчивых к b-лактамам и аминогликозидам.
Первые сообщения о появлении штаммов S. aureus, устойчивых к пенициллиназостабильным пенициллинам (MRSA - methicillin-resistant Staphylococcus aureus) появились в 1961 г. [2]. Механизм этого явления долгое время оставался неясным, но вместе с тем достаточно быстро было установлено, что метициллинрезистентность связана с неудачами лечения всеми b-лактамными антибиотиками. По существу, устойчивость к метициллину оказалась маркером устойчивости ко всему классу b-лактамных антибиотиков. Метициллин в настоящее время практически не применяется, его место занял аналогичный по свойствам препарат оксациллин, но термин «метициллинрезистентность» сохранился (в качестве синонима употребляют термин «оксациллинрезистентность»).
Механизм устойчивости стафилококков к метициллину был расшифрован в начале 80-х годов. Он оказался связанным с приобретением микроорганизмами дополнительного пенициллин-связывающего белка (ПСБ2а или ПСБ2’), со сниженной аффинностью к b-лактамным антибиотикам. ПСБ2а кодируется геном mecA, входящим в состав подвижного генетического элемента «стафилококковой хромосомной кассеты mec» (staphylococcal cassette chromosome mec - SCCmec) [3, 4].
Клиническое значение метициллинрезистентности является предметом интенсивного изучения. В недавно опубликованном мета-анализе было показано, что летальность при бактериемиях, вызываемых MRSA, достоверно выше, чем при инфекциях, вызываемых чувствительными штаммами [6]. Особое беспокойство вызывает практически повсеместное увеличение частоты выделения MRSA. Так, в США в 2000 г. частота выделения этих микроорганизмов в отделениях интенсивной терапии по сравнению с периодом 1995-99 гг. возросла на 29% и достигла 53% [7]. В 1996 г. в отделениях реанимации Москвы частота выделения MRSA колебалась от 0,8 до 40% [8], а в 2000-2001 гг. средняя частота выделения этих микроорганизмов достигла 54,8% [9]. В последние годы MRSA начали выделять и при внебольничных инфекциях.
Проблемы лечения инфекций, вызываемых Enterococcus spp., связаны, в первую очередь, с природной устойчивостью микроорганизмов к антибиотикам многих групп. Наиболее эффективным режимом лечения тяжелых и генерализованных энтерококковых инфекций является комбинированное назначение ампициллина с одним из аминогликозидов (гентамицином или стрептомицином). Однако частота устойчивости энтерококков к указанным антибиотикам постоянно нарастает.
В течение длительного времени препаратами выбора для лечения инфекций, вызываемых MRSA, а также энтерококками, устойчивыми к b-лактамам и аминогликозидам, считались гликопептидные антибиотики, и прежде всего ванкомицин. Несмотря на то, что ванкомицин применяется в медицинской практике с начала 50-х годов, первое сообщение об устойчивости энтерококков к этому антибиотику появились только в конце 80-х годов (Vancomycin-resistant Enterococcus faecium - VRE faecium). Наиболее широкое распространение VRE получили в Северной Америке, что во многом объяснялось неоправданно широким профилактическим применением ванкомицина в отделениях интенсивной терапии. Устойчивость Enterococcus spp. к ванкомицину опосредуется достаточно сложным механизмом. В норме гликопептиды связываются с концевым дипептидом D-Ala-D-Ala, входящим в состав дисахарид-пентапептида - предшественника пептидогликана - основного компонента клеточной стенки микроорганизмов. В результате такого связывания происходит блокада последних стадий синтеза пептидогликана - включения предшественника в растущую цепь этого полимера и образования поперечных сшивок. У штаммов энтерококков, устойчивых к гликопептидам, обнаруживается модифицированный предшественник: вместо дипептида D-Ala-D-Ala, в его состав входит дипептид D-Ala-D-Lac (у некоторых видов энтерококков дипептид D-Ala-D-Ser). Аффинность гликопептидов к модифицированному дипептиду резко снижена. Для синтеза модифицированного дипептида микроорганизму необходим новый метаболический путь, входящие в его состав ферменты кодируются группой генов, локализованных, как правило, на плазмидах. Для России устойчивость энтерококков к гликопептидам в настоящее время не является серьезной проблемой (обнаруживаются лишь единичные штаммы).
Устойчивости к гликопептидам среди стафилококков долгое время также не обнаруживали. Впервые устойчивость стафилококков к гликопептидам была описана у коагулазонегативных стафилококков. У штаммов S. haemolyticus устойчивость к гликопептидам распространена в большей мере, чем среди штаммов S. epidermidis. Механизмы резистентности у коагулазонегативных стафилококков детально не изучены.
В 1996 г. в Японии были выделены штаммы S. aureus [10, 11] со сниженной чувствительностью к ванкомицину, в последующие годы подобные штаммы были выделены и в других географических регионах. МПК ванкомицина в отношении таких штаммов колеблется в пределах 8,0-16,0 мкг/мл (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus или glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus - VISA или GISA). При лечении ванкомицином вызываемых такими микроорганизмами инфекций наблюдают клинические неудачи. Снижение чувствительности к ванкомицину связано с усилением синтеза пептидогликана и уменьшением образования поперечных сшивок, клеточная стенка у штаммов GISA значительно толще, чем у чувствительных штаммов. В результате описанных изменений значительная часть ванкомицина связывается в верхних слоях клеточной стенки и не достигает мишени действия.
Кроме описанного механизма устойчивости, в эксперименте была показана возможность передачи стафилококкам от энтерококков плазмиды, кодирующей детерминанты высокого уровня устойчивости к ванкомицину [12], однако в клинике такой феномен не обнаруживали до 2002 г. В 2002 г. с небольшим интервалом появились два сообщения из США о выделении в различных географических регионах (Пенсильвания и Мичиган) штаммов S. aureus с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину [13, 14]. У выделенных штаммов был обнаружен ген vanA, характерный для ванкомицинустойчивых энтерококков. Вероятно, что ранее наблюдавшийся только в эксперименте феномен передачи от энтерококков к стафилококкам плазмиды, кодирующей устойчивость к ванкомицину, произошел и в клинике.
Появление микроорганизмов, устойчивых к ванкомицину, в определенный период времени породило пессимистические настроения среди ряда экспертов, появились публикации, предрекавшие конец «эры антибиотиков». Справедливости ради следует отметить, что для такого пессимизма существовали определенные предпосылки. Так, после внедрения в практику фторхинолонов (конец 70-х - начало 80-х гг.) и до конца XX века в клинической практике не появлялось препаратов с принципиально новыми механизмами действия. Однако отмеченные выше крайне неблагоприятные тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди стафилококков и энтерококков были своевременно осознаны профессиональным сообществом и стимулировали фармацевтическую промышленность многих стран к поиску и разработке новых антибактериальных препаратов, преодолевающих известные механизмы устойчивости указанных микроорганизмов, а также к переоценке значения известных антибиотиков.
Так, возрос интерес к давно известному препарату, представляющему собой комбинацию двух стрептограминовых антибиотиков – хинупристина и дальфопристина, однако недостатком этого препарата является отсутствие активности в отношении E. faecalis. Среди других препаратов, находящихся на различных стадиях доклинического и клинического изучения, необходимо упомянуть липопептидный антибиотик даптомицин, обладающий бактерицидным действием, новый гликопептид - оритаванцин. Определенные перспективы могут быть также связаны с новыми фторхинолонами, обладающими повышенной антиграмположительной активностью (моксифлоксацин, гемифлоксацин), ингибиторами пептидил деформилазы.
К новым антибактериальным препаратам, способным решить большинство проблем, связанных с лечением инфекций, вызванных устойчивыми грамположительными микроорганизмами, относится первый представитель оксазолидинонов - линезолид.
Характеристика линезолида
Первые оксазолидиноны были синтезированы еще в конце 70-х годов, в ходе их последующей химической модификации были получены два сходных соединения - линезолид и эпирезолид. Линезолид, как обладающий более благоприятными фармакологическими характеристиками, прошел все стадии доклинических и клинических испытаний и в 2000 г. был разрешен в США для медицинского применения. Несколько позже линезолид был зарегистрирован и в других странах, в том числе и в России.
Механизмы действия и устойчивости
Линезолид оказался первым антибактериальным препаратом с принципиально новым механизмом действия, вошедшим в медицинскую практику за более чем 20 последних лет. Линезолид ингибирует биосинтез белка, однако по конкретному механизму действия препарат отличается от всех известных ингибиторов этого процесса (макролидов, линкозамидов, хлорамфеникола, тетрациклинов и аминогликозидов), чем и объясняется отсутствие перекрестной резистентности с перечисленными антибиотиками. Блокада синтеза белка происходит на одном из самых ранних этапов - связывании N-формилметионил-т-РНК с бактериальной рибосомой. Участок связывания линезолида находится в V домене 23S РНК большой (50S) субъединицы рибосомы [15]. Устойчивость к линезолиду возникает в результате нуклеотидных замен в 2447 или 2576 положениях [16, 17]. Указанные мутации были обнаружены как у лабораторных мутантов, так и единичных клинических штаммов энтерококков, проявляющих устойчивость к антибиотику.
Спектр антибактериальной активности
К наиболее важным с практической точки зрения характеристикам линезолида относится его активность в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. [18 - 29]. Значения МПК линезолида в отношении S. aureus колеблется в пределах 2,0-4,0 мкг/мл (МПК₉₀ = 4,0 мкг/мл), коагулазонегативные стафилококки несколько более чувствительны (МПК₉₀ = 2,8 мкг/мл). Препарат проявляет одинаковый уровень активности как в отношении чувствительных штаммов, так и в отношении устойчивых к оксациллину, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам и гликопептидам. Значения МПК₉₀ в отношении различных видов энтерококков (независимо от наличия устойчивости к препаратам различных классов) составляет 4,0 мкг/мл. Несколько большую активность линезолид проявляет в отношении Streptococcus pneumoniae (МПК₉₀ = 1,6 мкг/мл). В ходе доклинических и последующих испытаний изучены по несколько тысяч штаммов перечисленных видов микроорганизмов. Из других грамположительных микроорганизмов чувствительность к линезолиду (МПК₉₀ < 2,0 мкг/мл) проявляют Bacillus spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis и Rhodococcus spp. Некоторую чувствительность проявляют также отдельные виды микоплазм.
Определенный уровень чувствительности к линезолиду проявляют и некоторые грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella spp. Bordetella pertussis и B. parapertussis, Neisseria gonorrhoeae. МПК линезолида в отношении перечисленных микроорганизмов колеблется в пределах 4,0-16,0 мкг/мл и выше. Представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. к линезолиду устойчивы. Активность линезолида в отношении Chlamydia и Coxiella burnetii изучена недостаточно.
Значительный интерес представляет высокая активность линезолида в отношении большинства анаэробов. В отношении грамположительных анаэробов (Clostridium perfringens, C. difficile, Peptostreptococcus spp.) МПК препарата составляет от 0,25 до 4,0 мкг/мл. Bacteroides fragilis несколько менее чувствительны (МПК 2,0-4,0 мкг/мл).
Клиническое значение активности линезолида в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробов в настоящее время не определено.
Характер антибактериального действия in vitro и in vivo, фармакокинетика и фармакодинамика
В отношении Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. in vitro линезолид проявляет лишь бактериостатическое действие, бактерицидный эффект отмечается при воздействии препарата на стрептококки, прежде всего на Streptococcus pneumoniae [18]. В то же время при ряде экспериментальных инфекцийin vivo линезолид проявлял выраженный бактерицидный эффект. При этом особый интерес представлял бактерицидный эффект линезолида при наиболее жестких моделях экспериментальных инфекций. Так, препарат продемонстрировал бактерицидный эффект при генерализованной энтерококковой инфекции, вызванной ванкомицинустойчивым штаммом, у мышей на фоне нейтропении [30], такой же эффект наблюдали при экспериментальном эндокардите у кроликов [31]. Важно отметить, что при перечисленных экспериментальных инфекциях, в отличие от большинства других удается в значительной степени исключить эффект собственных противоинфекционных факторов «хозяина».
В качестве одной из вероятных причин наличия у линезолида бактерицидной активности in vivo рассматривают способность препарата ингибировать продукцию микроорганизмами факторов вирулентности. Показано, что под действием препарата, даже в субингибирующих концентрациях, происходит резкое снижение продукции стафилококками таких важных факторов вирулентности, как гемолизины и коагулаза [32]. Обнаружена также ингибиция продукции факторов вирулентности (пирогенного экзотоксина, стрептолизина-О и ДНК-зы) стрептококками [33]. Определенное клиническое значение может также иметь постантибиотический эффект, проявляемый линезолидом in vitro и in vivo в отношении грамположительных микроорганизмов.
Линезолид доступен в лекарственных формах для внутривенных инфузий (раствор) и для приема внутрь (таблетки или гранулы для приготовления суспензии). Фармакокинетика линезолида подробно изучена компанией-разработчиком и в ряде других исследований [34, 37, 39]. При приеме внутрь линезолид легко всасывается, его биодо ступность составляет 100%. Прием пищи замедляет всасывание препарата, однако биодоступность при этом не изменяется. Максимальные концентрации, достижимые в сыворотке крови, практически одинаковы при приеме внутрь и при внутривенном введении, при стандартной разовой дозе 600,0 мг они достигают 12,0-13,0 мкг/мл. Период полувыведения препарата составляет 4,5-5,5 ч. При введении препарата каждые 12 ч его минимальная концентрация в сыворотке крови в конце интервала дозирования колеблется от 3,0 до 6,0 мкг/мл, что превышает МПК в отношении большинства значимых микроорганизмов. Объем распределения линезолида составляет 40-50 л, связывание с белками плазмы - 31%. Важным параметром является способность линезолида проникать в жидкость, выстилающую альвеолы, где концентрация препарата превышает сывороточную. До 80-85% препарата выделяется с мочой в неизмененом виде, незначительная часть - с фекалиями. Возраст пациентов, состояние функции печени и почек не оказывают значимого влияния на фармакокинетику линезолида.
Экспериментальные данные свидетельствуют, что параметром, определяющим способность линезолида элиминировать возбудителя из очага инфекции, является время, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превосходит его МПК в отношении возбудителя. При экспериментальных пневмококковых и стафилококковых инфекциях бактериостатический эффект удается получить при величине этого параметра 40-50% от интервала дозирования, при эндокардите кроликов - при 75-100% [35, 36, 38]. Данные фармакокинетики линезолида у человека свидетельствуют, что концентрация линезолида превосходит МПК в отношении основных патогенов (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.) в течение всего интервала между дозами. Таким образом, экспериментальные данные обосновывают высокую клиническую эффективность линезолида.
Клиническое применение линезолида
Основными показаниями для клинического применения линезолида являются инфекции, вызываемые полирезистентными грамположительными микроорганизмами. Клиническая эффективность линезолида при этих инфекциях была подробно изучена в ходе II и III фаз клинических испытаний [41-44, 56]. Препарат не уступал по клинической и бактериологической эффективности ванкомицину при лечении инфекций различной локализации (кожа и мягкие ткани, мочевыводящие пути, дыхательные пути), вызванных метициллинрезистентными стафилококками, и проявлял клиническую эффективность в отношении ванкомицинрезистентных энтерококков. В исследование не включали инфекции ЦНС, остеомиелиты, все эндокардиты при энтерококковых инфекциях и левосторонние эндокардиты при стафилококковых инфекциях.
Ряд клинических испытаний был посвящен проблеме оценки эффективности линезолида в сравнении с оксациллином при осложненных и неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, в том числе при послеоперационных инфекционных осложнениях. При перечисленных нозологических формах грамположительные микроорганизмы являются ведущими возбудителями [45-47]. По протоколу исследований терапию начинали с внутривенного введения препаратов, а при достижении клинического эффекта предусматривался переход на прием внутрь. При наличии смешанной микрофлоры (грамположительной и грамотрицательной) допускалось применение азтреонама. Клиническая и бактериологическая эффективность сравниваемых режимов лечения статистически не различалась и превышала 80%. При относительно легком течении инфекций кожи и мягких тканей сравнивали эффективность линезолида при приеме внутрь с эффективностью перорального приема флуклоксациллина или кларитромицина. Сравниваемые режимы терапии были высоко эффективными, достоверных различий между ними выявлено не было.
Второй большой группой инфекций, при которых оценивали эффективность линезолида, были пневмонии. При внебольничной пневмонии эффективность препарата оценивали в сравнении с цефалоспоринами [48-51]. У амбулаторных пациентов сравнивали линезолид при приеме внутрь с цефподоксимом. У госпитализированных пациентов предусматривалась возможность ступенчатой терапии (переход с цефтриаксона внутривенно на цефподоксим внутрь). Клиническая и бактериологическая эффективность сравниваемых режимов была сопоставима и находилась на уровне 90%. В то же время было отмечено, что при пневмококковой пневмонии, осложненной бактериемией, клиническая эффективность линезолида была выше, чем у цефалоспоринов.
При госпитальной пневмонии линезолид сравнивали с ванкомицином [52, 53]. Учитывая высокую частоту грамотрицательной или смешанной этиологии госпитальных пневмоний, для стартовой эмпирической терапии использовали комбинации сравниваемых препаратов с азтреонамом. При микробиологическом подтверждении грамположительной этиологии пневмонии азтреонам исключали из схемы терапии. По клиническим и бактериологическим показателям эффективность сравниваемых схем была сопоставима и составила приблизительно 70%.
В большинстве многоцентровых клинических испытаниях линезолида принимали участие и лечебные учреждения России. Так, при сравнении эффективности линезолида и ванкомицина при госпитальной пневмонии из 396 пациентов, включенных в исследование, 69 проходили лечение в стационарах Москвы. Результаты полученные в этих учреждениях, суммированы в работе [54].
На основании результатов доклинического и клинического изучения линезолида были сформулированы следующие показания для применения этого препарата.
· Инфекции, вызванные ванкомицинустойчивыми энтерококками, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией.
· Нозокомиальные пневмонии, вызванные метициллинчувствительными и метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. При доказанной или вероятной смешанной инфекции (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) необходима комбинированная терапия.
· Осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. aureus (метициллинчувствительными и устойчивыми штаммами), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae.
· Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, в том числе осложненная бактериемией.
Вполне очевидно, что для детализации и возможного расширения показаний для применения линезолида потребуется некоторое время. Уже идет накопление данных, обосновывающих применение линезолида при остеомиелите [57], катетер-ассоциированных инфекциях и эндокардите, вызванных грамположительными, в том числе и множественно-устойчивыми микроорганизмами.
Переносимость
Линезолид относится к хорошо переносимым препаратам. Основными нежелательными эффектами, зарегистрированными в ходе II и III фаз клинических испытаний, были нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), головная боль, боль в месте инъекции [40]. Из лабораторных изменений в 2,4% случаев отмечали тромбоцитопению, на фоне использования препаратов сравнения частота таких нарушений составила 1,4%. Реже наблюдается незначительная анемия и нейтропения. В целом миелосупрессия на фоне лечения линезолидом выражена в незначительной степени и носит преходящий характер [55].
Нерешенные проблемы антибактериальной терапии
В целом на сегодняшний день благодаря доступности линезолида, а также перспективам внедрения в практику даптомицина и оритаванцина, многие проблемы лечения инфекций, вызванных множественноустойчивыми грамположительными микроорганизмами, достаточно успешно решаются.
Однако возникли реальные проблемы в терапии инфекций, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами. Наибольшие трудности связаны с лечением инфекций, вызываемых неферментирующими микроорганизмами, и в первую очередь - Pseudomonas aeruginosa. Для этого микроорганизма характерно наличие разнообразных механизмов резистентности, затрагивающих антибактериальные препараты всех известных групп. В клинической практике нередки случаи выделения «панрезистентных» штаммов, устойчивых ко всем антибактериальным препаратам, используемым в клинической практике. В подобных ситуациях иногда сохраняет активность старый и хорошо известный антибиотик полимиксин, недостатком которого является относительно высокая токсичность. Штаммы, устойчивые ко всем известным антибактериальным препаратам, встречаются также среди Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkcholderia cepacia.
Важнейшим механизмом, опосредующим множественную устойчивость P. aeruginosa, является гиперэкспрессия механизмов активного выведения (эффлюксных помп) антибактериальных препаратов из внутренней среды бактериальных клеток. Экспериментальные разработки ингибиторов эффлюксных помп открывают перспективу создания комбинированных препаратов, однако результаты таких работ еще далеки от внедрения в практику.
Достижения современной геномики открывают возможности для целенаправленного поиска в микробной клетке мишеней действия для принципиально новых антибактериальных препаратов. К перспективным направлениям следует отнести разработку соединений, подавляющих экспрессию у микроорганизмов факторов вирулентности и регуляторных систем, обеспечивающих синхронизацию основных физиологических процессов. Однако практическая реализация этих подходов также потребует определенного времени.
В заключение следует отметить, что реально существующие в антибактериальной терапии проблемы ни в коем случае не дискредитируют саму ее идею целенаправленного воздействия на этиологический агент инфекции. В то же время вполне реально, что на смену или в дополнение к традиционным антибиотикам и химио препаратам придут принципиально новые средства.
Литература:
1. Martin G.S., Mannino D.M., Eaton S., Moss M. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N. Engl. J. Med. 2003;348:1546-54.
2. Jevons, M.P. ‘Celbenin’-resistant staphylococci. Br. Med. J. 1961, 1, 124-125.
3. Ito, T. et al. Cloning and nucleotide sequence determination of the entire mecDNA of pre-methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain N315. Antimicrob. Agents Chemother. 1999, 43, 1449-1458.
4. Hiramatsu K., Cui L., Kuroda M., Ito T. The emergence and evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. Vol.9 No.10 2001, 9, 486 - 493.
5. Wu, S. et al. Tracking the evolutionary origin of the methicillin resistance gene: cloning and sequencing of a homologue of mecA from a methicillin susceptible strain of Staphylococcus sciuri. Microb. Drug Res. 1996, 2, 435-441.
6. Cosgrove S.E., Sakoulas G., Perencevich E.N., Schwaber M.J., Karchmer A.W., Carmeli Y. Comparison of Mortality Associated with Methicillin-Resistant and Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2003; 36:53-9.
7. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from January 1992-June 2001, Issued August 2001. Am. J. Infect. Control. 2001:29; 404-21
8. Сидоренко С.В. Резван С.П., Грудинина С.А., Кротова Л.А., Стерхова Г.В.. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге. Антибиотики и химиотерапия. Т43, N.7, 15-25, 1998
9. Дехнич А.В., Эдельштейн И.А., Нарезкина А.Д., и соавт. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002, 4, 325-336.
10. Hiramatsu K. et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet. 1997, 350, 1668-1671.
11. Hiramatsu K. et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J. Antimicrob. Chemother. 1997. 40, 135-136.
12. Noble WC, Virani Z, Cree RGA. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol. Lett. 1992;93:195—8.
13. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002;51:565 - 567.
14. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002;51:902-903.
15. Shinabarger DL, Marotti KR, Murray RW, et al. Mechanism of action of oxazolidinones: effects of linezolid and eperezolid on translation reactions. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41: 2132-2136.
16. Shinabarger D: Mechanism of action of the oxazolidinone antibacterial agents. Expert Opin Invest Drugs 1999, 8:1195-1202.
17. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001, 358:207-208.
18. Zurenko GE, Yagi BH, Schaadt RD, et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 839-45
19. Von Eiff C, Peters G. Comparative in-vitro activities of moxifloxacin, trovafloxacin, quinpristin/dalfopristin and linezolid against staphylococci. J Antimicrob Chemother 1999; 43:569-73
20. Rybak MJ, Hershberger E, Moldovan T, et al. In vitro activities of daptomycin, vancomycin, linezolid, and quinupristindalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycin- intermediate and -resistant strains. Antimicrob Agents Chemother 2000 Apr; 44: 1062-6
21. Cercenado E, Garcia-Garrote F, Bouza E. In vitro activity of linezolid against multiply resistant Gram-positive clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 77-81
22. Edlund C, Oh H, Nord CE. In vitro activity of linezolid and eperezolid against anaerobic bacteria. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 51-3
23. Baum SE, Crawford SA, McElmeel ML, Whitney CG, Jorgensen JH. Comparative Activities of the Oxazolidinone AZD2563 and Linezolid against Selected Recent North American Isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002; 46: 3094-5.
24. Citron DM, Merriam CV, Tyrrell KL, Warren YA, Fernandez H, Goldstein EJC. In Vitro Activities of Ramoplanin, Teicoplanin, Vancomycin, Linezolid, Bacitracin, and Four Other Antimicrobials against Intestinal Anaerobic Bacteria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003; 47: 2334-8.
25. Gales AC, Sader HH, Jones RN. Respiratory tract pathogens isolated from patients hospitalized with suspected pneumonia in Latin America: frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility profile: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997-2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 44: 301-11.
26. Bell JM, Turnidge JD, Ballow CH, Jones RN, the ZAPS RP. Multicentre evaluation of the in vitro activity of linezolid in the Western Pacific. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 51: 339-45.
27. Miyazaki S, Fujikawa T, Kobayashi I, Matsumoto T, Tateda K, Yamaguchi K. The in vitro and in vivo antibacterial characterization of vancomycin and linezolid against vancomycin-susceptible and -resistant enterococci. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 971-4.
28. John MA, Pletch C, Hussain Z. In vitro activity of quinupristin/dalfopristin, linezolid, telithromycin and comparator antimicrobial agents against 13 species of coagulase-negative staphylococci. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 933-8.
29. Wootton M, Howe RA, Walsh TR, Bennett PM, MacGowan AP. In vitro activity of 21 antimicrobials against vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) and heteroVRSA (hVRSA). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 760-1.
30. Zurenko GE, Yagi BH, Schaadt RD, Allison JW, Kilburn JO, Glickman SE, Hutchinson DK, Barbachyn MR, Brickner SJ: In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996, 40:839-845.
31. Oramas-Shirey MP, Buchanan LV, Dileto-Fang CL, Dailey CF, Ford CW, Batts DH, Gibson JK: Efficacy of linezolid in a staphylococcal endocarditis rabbit model. J Antimicrob Chemother 2001, 47:349-352.
32. Gemmell C, Ford C: Expression of virulence factors by Grampositive cocci exposed to sub-MIC levels of linezolid. Abstract 1537 of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999 September 26-29, San Francisco.
33. Coyle EA, Cha R, Rybak MJ. Influences of Linezolid, Penicillin, and Clindamycin, Alone and in Combination, on Streptococcal Pyrogenic Exotoxin A Release. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003; 47: 1752.
34. Pharmacia and Upjohn Company. Kalamazoo M USA. Linezolid prescribing information. Available from: http://www.zyvox.com/fullprescribe.htm
35. Olsen K, Preheim L, Gentry-Nielsen M: The pharmacodynamic activity and efficacy of linezolid in a rat model of pneumococcal pneumonia. Abstract 2251 of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000 September 17-20, Toronto.
36. Andes D, van Ogtrop ML, Peng J, Craig WA. In Vivo Pharmacodynamics of a New Oxazolidinone (Linezolid). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002; 46: 3484-9.
37. Burkhardt O, Borner K, der Hoh N et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of linezolid and co-amoxiclav in healthy human volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 707-12.
38. Buchanan LV, Dailey CF, LeMay RJ, Zielinski RJ, Kuo MS, Gibson JK. Time-dependent antibacterial effects of linezolid in experimental rabbit endocarditis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 50: 440-2.
39. Stalker DJ, Jungbluth GL, Hopkins NK, Batts DH. Pharmacokinetics and tolerance of single- and multiple-dose oral or intravenous linezolid, an oxazolidinone antibiotic, in healthy volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003; 51: 1239.
40. Rubinstein E, Isturiz R, Standiford HC et al. Worldwide Assessment of Linezolid’s Clinical Safety and Tolerability: Comparator-Controlled Phase III Studies. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003; 47: 1824.
41. Leach TS, Kaja RW, Eckert SM, et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections: results of a randomized phase III trial [abstract]. 9th International Congress on Infectious Diseases; 2000; Apr 10-13: Buenos Aires, 224
42. Pharmacia and Upjohn Company. Linezolid for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus species (MRSS) infections: a randomized, open-label trial comparing linezolid IV/PO and vancomycin. (Data on file Kalamazoo, MI, 1999)
43. Hartman CS, Leach TS, Kaja RW, et al. Linezolid in the treatment of vancomycin-resistant enterococcus: a dose comparative, multicenter phase III trial [abstract]. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2000 Sep 17-20: Toronto, 488
44. Pharmacia and Upjohn Company. Linezolid for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal infections: a double-blind trial comparing 600 mg linezolid every 12 hours with 200 mg linezolid every 12 hours. (Data on file Kalamazoo,MI, 1999)
45.Duvall SE, Sseas C, Bruss JB, et al. Comparison of oral linezolid to oral clarithromycin in the treatment of uncomplicated skin infections: results from a multinational phase III trial [abstract]. 9th International Congress on Infectious Diseases; 2000 Apr 10-13: Buenos Aires, 181
46. Mangano R, Zotti G, Voros D, et al. Comparison of linezolid and flucloxacillin in the treatment of complicated skin infections: analysis of European and South African patients in a regional phase III trial [posterA]. Third International Meeting on the Therapy of Infections; 2000 Dec 4: Florence
47.Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (12): 3408-13
48. Cammarata SK, Bermudez M, Golin V, et al. Comparison of linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia [abstract]. 9th International Congress on Infectious Diseases; 2000; Apr 10-13: Buenos Aires, 182
49. Cammarata SK, San Pedro GS, Timm JA, et al. Comparison of linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia [poster no. 237]. Stocklolm: ECCMID, 2000: May 28
50. Cammarata SK, Schueman LK, Timm JA, et al. Oral linezolid in the treatment of community-acquired pneumonia: a phase III trial [abstract]. Am J of Resp and Crit CareMed 2000; 161 (Pt 2) Suppl.: A654
51. Cammarata SK, Schueman LK, Timm JA, et al. Oral linezolid in the treatment of community-acquired pneumonia: a phase III trial [poster no. E-73]. Toronto: American Thoracic Society, 2000: May 5
52. Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH, et al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2000; 32: 402-12
53. Cammarata SK, Timm JA, Hempsall KA, et al. Linezolid is equivalent to vancomycin in the treatment of patients with Gram positive nosocomial pneumonia [poster no. I-135]. Toronto: American Thoracic Society, 2000: May 5
54. Сидоренко С.В. Стерхова Г.В. Грудинина С.А. и соавт. Линезолид при нозокомиальных пневмониях: результаты многоцентрового двойного слепого исследования в сравнении с ванкомицином. Антибиотики и химиотерапия. Т.47, N, 1; 12-17, 2002
55. Stevens DL, Herr D, Lampiris H, Hunt JL, Batts DH, Hafkin B. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002 Jun 1;34(11):1481-90. 2002; 34: 1481-90.
56. Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB et al. Hematologic Effects of Linezolid: Summary of Clinical Experience. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002; 46: 2723-6.
57. Till M., Wixson R.L., Pertel1P.E. Linezolid Treatment for Osteomyelitis Due to Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium . Clin.Infect Dis 2002, 34, 1412-1414 2002.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

06.05.2004