Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Диклофенак натрия в терапевтической практике

В.И. Мазуров, В.А. Якушева
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – наиболее широко применяемый класс лекарственных средств в клинической практике. Только в США ежегодно около 50 миллионов человек принимают различные НПВП, при этом затраты на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов. В структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных средств доля НПВП составляет более 25% [1].
Самый распространенный препарат этой группы – ацетилсалициловая кислота – был синтезирован в 1893 году немецким химиком Феликсом Хоффманом. Во второй половине XX века в медицинскую практику вошли также высокоэффективные НПВП – диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен и др. [2,3,4]. Большинство НПВП обладает противовоспалительным ( antiphlogistica), анальгетическим (analgetica) и жаропонижающим ( antipyretica) свойствами. В 1971 году Д. Вейном было показано, что основным действием НПВП является угнетение фермента циклооксигеназы(ЦОГ), участвующей в образовании простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Это обусловливает уменьшение важных признаков воспаления – гиперемии, отека и боли. В последующем было установлено существование двух изоформ циклооксигеназ – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. При этом первая является конституциональной, поскольку постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве) и регулирует физиологические эффекты ПГ, а биосинтез ЦОГ–2 запускается в основном при воздействии патологических, в том числе провоспалительных стимулов. Анальгетическое действие НПВП, по всей видимости, обусловлено несколькими механизмами, однако в основном также связано с угнетающим влиянием на синтез простагландинов (ПГЕ 2 , ПГF 2 , ПГI 2 ), вызывающих гиперальгезию путем повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.
Как правило, анальгетический эффект препаратов этого ряда особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления [5]. В зоне воспаления на фоне гиперальгезии, вызванной ПГ, болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается. Поэтому подавление синтеза ПГ приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко. Значение противовоспалительных свойств НПВП в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способствует ослаблению болевых ощущений. В болеутоляющем действии данной группы не исключен и центральный компонент, связанный с угнетением синтеза ПГ, образующихся в центральной нервной системе. При этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку. НПВП обладают и жаропонижающим свойством, что также находится в прямой связи с нарушением синтеза ПГ и уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции. Необходимо отметить, что жаропонижающий эффект НПВП достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки, а при нормотермии они практически не изменяют температуру тела. Основные механизмы действия этой группы препаратов обусловливают основные показания для назначения НПВП.
Прежде всего эта группа препаратов назначаются с целью купирования боли различного происхождения (костномышечные, головная боль, дисменорея и другие), при воспалительных заболеваниях опорно–двигательного аппарата и мягких тканей, ревматических заболеваниях, лихорадочных состояниях. НПВП в зависимости от химической структуры относятся к группам веществ кислотного и некислотного строения [6]. В настоящее время наиболее широко применяются препараты – производные органических кислот (арилкарбоновых, арилалкановых и эноликовых кислот) (табл. 1) [6,7]. По избирательности действия в отношении изоформ ЦОГ НПВП подразделяют на группы, представленные в таблице 2 [8,9]. НПВП могут снижать эффективность гипотензивных средств, диуретиков, сердечных гликозидов, повышать риск развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. При длительном лечении необходимо периодическое исследование формулы крови и функции печени, анализ кала на скрытую кровь. Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ–2 обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта, сердечно–сосудистой системы и почек по сравнению с «традиционными» НПВП [10]. В последние годы появились данные об участии не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1 в развитии боли и воспаления и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП подавлять синтез простагландинов и их анальгетической активностью [10,11]. Одним из широко использующихся в клинической практике НПВП является диклофенак натрия, обладающий хорошим анальгезирующим эффектом, выраженным противовоспалительным действием и оптимальным соотношением клинической эффективности, частоте побочных реакций и стоимости.
В международных клинических исследованиях, посвященных сравнительной оценке выраженности эффектов и переносимости НПВП, диклофенак занимает ведущее место среди НПВП [12]. При внутримышечном введении максимальная концентрация препарата в плазме наступает через 10–20 мин, при ректальном – через 30 мин. При этом биодоступность достигает 50%. Вольтарен хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость, где его концентрация растет медленнее (через 4 ч отмечается более высокие значения, чем в плазме). Примерно 35% выводится в виде метаболитов с фекалиями; около 65% метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных производных (в неизмененном виде выводится менее 1%). При местном нанесении проникает через кожу и является эффективным препаратом для локальной терапии. В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить средства общей терапии или сократить их использование, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их плохой переносимости. Особую форму препарата представляет диклофенак Ретард (SR), содержащий 100 мг диклофенака натрия. Диклофенак полностью всасывается из таблеток пролонгированного действия. В результате замедленного высвобождения активного вещества максимальная концентрация препарата в плазме при лечении диклофенаком Ретард (SR) 100 ниже, чем та, которая отмечается при использовании препарата непролонгированного действия. С другой стороны, активное вещество на несколько часов дольше сохраняется в крови.
При многократном приеме препарата и соблюдении рекомендуемых интервалов между отдельными приемами кумуляции диклофенака в плазме не происходит. Препарат на 99,7% связывается с белками сыворотки крови, главным образом (99,4%) с альбумином, проникает в синовиальную жидкость: здесь его максимальная концентрация отмечается на 2–4 часа позже пика концентрации в плазме. Период полувыведения препарата из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов. Поэтому после приема ретардированной формы концентрация его в синовиальной жидкостичерез 4–6 часов превышает соответствующее значение в плазме, что отмечается на протяжении 12 часов. Препарат диклофенака является быстродействующим и быстровыводящимся НПВП, что отвечает одному из современных требований к применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ–2. Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата.
Быстрота наступления обезболивающего действия служит основанием для назначения диклофенака в первую очередь для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. Показаниями для назначения диклофенака являются суставной синдром (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, остеоартрит, подагра); боли в позвоночнике; невралгии; миалгии; болевой синдром и воспаление после операций и травм; аднексит; проктит; инфекционно–воспалительные заболевания (в качестве вспомогательного средства). Он ослабляет боль в состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность. Преимущества диклофенака перед другими НПВП заключаются в том, что по противовоспалительной активности он превосходит целый ряд препаратов – ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен и др. Наряду с тем, что индометацин является одним из наиболее мощных НПВП, главный его недостаток – частое развитие нежелательных реакций (у 35–50% больных), среди которых наиболее характерны нейро–, гастро– и нефротоксичность. Кроме этого, считается, что индометацин может быть причиной быстрого разрушения сустава при коксартрозе, поэтому желательно вообще воздержаться от его применения при этом заболевании [13]. В среднем в 20% случаев из–за нежелательных реакций препарат отменяют. Препараты группы диклофенака не оказывают отрицательного влияния на метаболизм хрящевой ткани суставов. Широкое использование бутадиона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опасны гематотоксические реакции (апластическая анемия и агранулоцитоз), кардиотоксичность и нежелательные реакции со стороны желудочно–кишечного тракта [14]. Следует отметить, что и пироксикам нередко способствует развитию НПВП–индуцированной гастропатии [15]. Не умаляя достоинств диклофенака, следует отметить, что длительное его применение в комплексной терапии ревматических заболеваний может приводить к побочным эффектам, которые являются прямым следствием механизма действия НПВП. В первую очередь речь идет о поражении желудочно–кишечного тракта, хотя он относится к НПВП, вызывающим ульцерогенный эффект с малой вероятностью [3].
Побочные эффекты при приеме диклофенака развиваются чаще у лиц с факторами риска, к которым относят: пожилой возраст, женский пол, язвенная болезнь в анамнезе, наличие Helicobacter pylori, прием алкоголя, курение, большие дозы или одновременное использование нескольких НПВП или глюкокортикоидов. Учитывая в целом преимущества и возможные побочные эффекты диклофенака, можно считать, что для данного препарата характерно сочетание высокой эффективности с минимальным риском осложнений. Многолетний положительный опыт применения диклофенака в различных странах мира, разнообразие лекарственных форм, широкий диапазон допустимых дозировок позволяют считать диклофенак препаратом, входящим в первую линию НПВП для купирования болевого синдрома и снижения активности воспалительного процесса при большинстве ревматических заболеваний.
Литература
1. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging. – 1997. – Vol.10. – P. 119–130.
2. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов // Химико–фармацевтический журнал. – 1988. – №11. – С.1317–1326.
3. Шварц Г.Я. Противовоспалительные препараты: классификация, химическое строение и фармакологические свойства. В кн.: Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. – М.: Медицина, 1988. – 240 с.
4. Шварц Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофена // Химико–фармацевтический журнал. – 1987. – №11. – С.1395–1398.
5. Харкевич Д.А. Фармакология – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
6. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства // М.: Реафарм, 2004. – 40 с.
7. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты // Русский медицинский журнал. – Том 7. – №8. – 1999.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

08.08.2005