Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Эффективность и безопасность современных анальгетиков

Чл.-корр. РАМН, профессор, главный клинический фармаколог МЗ РФ Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов, К.Г. Гуревич
РГМУ
МГМСУ им. Н.А. Семашко

Боль – один из наиболее частых симптомов различных заболеваний. В 1990 году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) опубликовала технический доклад № 804, посвященный обезболиванию в онкологии «Cancer pain relief and palliative care». Основным принципом рекомендаций по купированию болевого синдрома, изложенных в этом докладе, является назначение нужного анальгетика в правильной дозе и ступенчатый переход от ненаркотических к сильным наркотическим анальгетикам. Этот принцип в полной мере применим не только для онкологии, но и в других разделах клинической медицины. Эффективными ненаркотическими анальгетиками, применяемыми для купирования слабой и умеренной боли, являются ацетилсалициловая кислота, метамизол, ибупрофен, которые входят в группу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также ацетаминофен, который лишь условно относят к группе НПВП из–за минимальной противовоспалительной активности. Эти препараты разрешены в России к безрецептурному отпуску.
Механизм действия всех анальгетиков–антипиретиков связан с их способностью блокировать активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в простагландины [1]. Как известно, простагландины являются одними из основных медиаторов боли, обеспечивая проведение болевых импульсов как в центральных, так и в периферических отделах ноцицептивной системы. Однако НПВП воздействуют на синтез простагландинов в различных органах и системах, что обусловливает их многочисленные нежелательные эффекты. В частности, НПВП ингибируют выработку защитных простагландинов в слизистой желудочно–кишечного тракта, что является причиной возникновения язв, эрозий и желудочно–кишечных кровотечений. Установлено, что 50% всех острых желудочно–кишечных кровотечений связаны с приемом НПВП, из которых 84% обусловлены именно безрецептурными НПВП. Риск развития таких кровотечений у пациентов, получавших НПВП, возрастает в 3–5 раз по сравнению с теми, кто не принимает нестероидные противовоспалительные средства. Также важно отметить, что применение быстрорастворимых форм, а также использование парентерального или ректального пути введения не снижает риска возникновения желудочно–кишечных язв и кровотечений, так как НПВП обусловливают системное угнетение синтеза простагландинов. НПВП и метамизол способны оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек. Вероятность этого нежелательного эффекта повышается у пациентов, страдающих сердечно–сосудистой недостаточностью, заболеваниями печени, хронической почечной недостаточностью. Нестероидные противовоспалительные средства блокируют синтез простагландинов в почках и тем самым снижают кровоток и скорость фильтрации, а также замедляют эвакуацию ионов натрия и хлора, приводя к развитию отеков. Известно, что прием НПВП может увеличивать тяжесть течения хронической сердечной недостаточности. Проведенными исследованиями показано, что использование препаратов этой группы приводит к неконтролируемым изменениям артериального давления, почечной функции, способствует задержке жидкости в организме [2]. Кроме того, в результате взаимодействия с диуретиками может измениться натрийуретический эффект последних.
Шведскими учеными показано, что длительный прием ацетилсалициловой кислоты, как и других НПВП, сопровождается увеличением частоты госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. В то же время использование парацетамола приводит к уменьшению риска госпитализаций таких больных [3].
НПВП способны провоцировать приступы бронхиальной астмы, в особенности «аспириновой». Это обусловлено их способностью стимулировать образование лейкотриенов, индуцирующих бронхоспазм. Многие НПВП, в частности, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, способны вызывать аллергические реакции вплоть до развития анафилаксии [4]. НПВП даже в терапевтических дозах могут способствовать развитию гемодискразий. Особенно опасен в этом отношении метамизол. Одними из наиболее тяжелых осложнений применения метамизола, грозящими летальным исходом, являются агранулоцитоз и апластическая анемия. В 1980–86 гг. было проведено независимое международное исследование (IAAAS – International agranulocytosis and aplastic anemia study) в 8 медицинских центрах семи стран для оценки риска развития агранулоцитоза и апластической анемии на фоне использования метамизола. В результате была клинически доказана связь между применением метамизола и развитием вышеуказанных угрожающих жизни осложнений. Это послужило причиной введения запретных мер по применению метамизола в 39 наиболее развитых странах мира [5].
В отличие от НПВП действие парацетамола на синтез простагландинов ограничивается центрами терморегуляции и боли в гипоталамусе и не распространяется на другие органы и ткани. По этой причине ацетоминофен не вызывает эрозивно–язвенных поражений желудочно–кишечного тракта, бронхоспазм, не влияет на почечный кровоток и агрегацию тромбоцитов. Действие ацетоминофена не связано с развитием серьезных, угрожающих жизни нарушений картины периферической крови, таких как агранулоцитоз и апластическая анемия. Редкие случаи возникновения тромбоцитопении, лейкопении и нейтропении возможны лишь при длительном применении препарата. Однако, как известно, ацетоминофен относится к средствам симптоматической терапии и назначается пациентам на срок не более 3–4 дней.
Специалистами не раз обсуждался вопрос о применении безрецептурных анальгетиков–антипиретиков при хронических заболеваниях печени, включая алкогольные. Результаты использования ацетоминофена у больных с хроническими гепатитами и циррозами различной этиологии показали, что применение его в терапевтических дозах (4 г в сутки) в течение 14 дней не приводит к ухудшению функционального состояния печени [6]. Рассматривая вопросы токсичности безрецептурных ненаркотических анальгетиков, важно подчеркнуть, что любое лекарство при передозировке может вызвать тяжелые последствия, вплоть до летального исхода. Поэтому ответственное самолечение предполагает правильное использование лекарств в точном соответствии с инструкцией по применению. Сравнение безрецептурных ненаркотических анальгетиков с точки зрения токсической дозы показывает, что ацетоминофен имеет преимущества перед другими в отношении порога токсичности и наличия специфического антидота – N–ацетилцистеина. Токсической дозой для ацетоминофена является доза более 150 мг/кг веса. Прием ацетоминофена в разовой дозе свыше 10 г (или 20–30 таблеток по 500 мг) может привести к развитию печеночной и почечной недостаточности. Для сравнения – токсическая доза ацетилсалициловой кислоты составляет всего лишь 5 г.
В нормальных условиях ацетоминофен метаболизируется в печени с образованием нетоксичных глюкуроновых и сульфатных конъюгатов, которые выводятся почками. При передозировке препарата, а также при назначении его в высоких дозах и одновременном приеме индукторов микросомальной ферментной системы печени (H1–блокаторов, глюкокортикостероидов, фенобарбитала) усиливается образование реактивного метаболита N–ацетил–p–бензохинонимина, что связано с активацией цитохрома Р–450 (CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4). Активность образовавшегося метаболита может быть угнетена глутатионом. Однако в случае истощения запасов глутатиона в печени образующийся N–ацетил–p–бензохинонимин обусловливает развивающуюся гепатотоксичность вследствие его способности ковалентно связываться с печеночными макромолекулами [7]. При этом важно отметить, что даже при токсическом поражении печени в случае своевременного (не позднее 72 часов от начала заболевания) назначения специфического антидота (N–ацетилцистеина) состояние больного нормализуется, тогда как при передозировке ацетилсалициловой кислотой из–за отсутствия специфического антидота может наступить летальный исход.
С 1963 года ацетоминофен был включен в Британскую фармакопею, с тех пор он широко используется в медицинской практике, как высокоэффективное болеутоляющее и жаропонижающее средство. В настоящее время только в Европе и Северной Америке потребляется до 24 млрд. таблеток ацетоминофена (Парацетамола) ежегодно. Отсутствие влияния препарата на свертывающую систему крови определило его широкое применение в послеоперационном периоде, при локальных хирургических манипуляциях, включая отоларингологические и стоматологические, при менструальных и послеродовых болях. Важно, что ацетоминофен не только эффективно снимает боль, но и (в отличие от НПВП) не влияет на объем кровопотери. Клинические исследования показали, что ацетоминофен может применяться у больных с бронхиальной астмой, включая «аспириновую». Отсутствие повреждающего действия на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта сделало препарат анальгетиком выбора у пациентов с гиперацидными состояниями и эрозивно–язвенными заболеваниями желудка и 12–перстной кишки. Ацетоминофен не вызывает синдрома Рея, что наряду с отсутствием ульцерогенного действия определило практически полную эксклюзивность Парацетамола, как анальгетика и антипиретика у детей. Кроме того, особенности метаболизма Парацетамола в печени ребенка в возрасте до 12 лет – недостаточная зрелость системы цитохрома Р450 и преобладание сульфатного пути метаболизма – исключают образование токсических метаболитов препарата и развитие токсического гепатита при передозировке.
Парацетамол является безопасным анальгетиком для беременных, что было доказано в результате общеевропейского многоцентрового исследования ALSPAС, включавшего более 12000 беременных женщин.
Представляется важным вопрос правильного дозирования ацетоминофена (Парацетамола) и содержащих его препаратов. Рекомендованная Всемирной Организацией Здравоохранения разовая доза высокоочищенного Парацетамола, произведенного по международным стандартам GMP, для взрослых составляет 500–1000 мг, суточная 2–4 г, а для детей максимальная разовая доза составляет 15 мг/кг, а суточная доза – 60 мг/кг веса тела. Высокоочищенный Парацетамол не содержит фенацетина, парааминофенола и других токсических примесей. Как показали многочисленные клинические исследования, такая дозировка высокоочищенного Парацетамола при высокой эффективности является абсолютно безопасной. Эталоном высокой очистки ацетоминофена от токсических примесей во всем мире признан препарат Панадол.
Известно, что анальгетический эффект НПВП и Парацетамола может быть усилен путем рационального их комбинирования с другими лекарственными веществами. Примерами таких эффективных и безопасных комбинаций являются препараты Панадол Экстра и Солпадеин, которые наряду с ацетоминофеном содержат кодеин и/или кофеин. Одна таблетка Панадола Экстра содержит 500 мг ацетоминофена и 65 мг кофеина. Кодеин обладает центральным механизмом обезболивания, который связан с активацией опиоидных рецепторов. В контролируемых исследованиях было установлено, что кодеин достоверно значительно повышает эффективность действия ненаркотических анальгетиков, при этом его доза в составе безрецептурных препаратов является полностью безопасной. Препарат Солпадеин содержит 500 мг ацетоминофена, 8 мг кодеина, 30 мг кофеина. Как показали современные исследования, кофеин обладает собственной анальгетической активностью и участвует в механизмах адренергической аналгезии.
Представляется важным, что в настоящее время наряду с традиционными таблетированными формами ненаркотических анальгетиков существуют растворимые формы, которые дают значительно более быстрый терапевтический эффект. Относительно недавно на фармацевтическом рынке появился новый препарат Панадол Актив. Несмотря на то, что данное средство не является быстрорастворимой лекарственной формой, за счет ускоренного растворения в желудке максимальная концентрация его в плазме крови достигается в 2 раза быстрее по сравнению с обычными таблетированными формами, что обусловливает сопоставимость анальгезирующего эффекта быстрорастворимых форм и Панадола Актива.
Таким образом, арсенал современных анальгетиков достаточно широк. Однако назначение многих из них может сопровождаться развитием различных, в том числе тяжелых, нежелательных побочных реакций. Следовательно, только использование обезболивающего препарата с доказанной эффективностью и безопасностью позволяет обеспечить адекватную фармакотерапию болевого синдрома и повысить качество жизни пациентов.
Литература:
1. McQuay H.J., Edwards J.E., Moore R.A. Mechanism of action of anti–inflammatory drugs// Am. J. Ther.– 2000.– Vol. 9.– P. 179–187.
2. Kincaid–Smith P., Nanra R.S. Lithium–induced and analgesic–induced renal diseases. In: Diseases of the kidney (5th ed.), edited by Schrier R.W., Gottschalk C.W., Boston, Little, Brown and Company.– 1993.– P. 1099–1130.
3. Merlo J., Broms K., Lindblad U., et al. Association of outpatient utilization of non–steroidal anti–inflammatory drugs and hospitalised heart failure in the entire Swedish population// Eur. J. Clin. Pharmacol.– 2001.– Vol. 57.– P. 71–75
4. В.П. Фисенко Безопасность и токсичность мультисимптомных средств от простуды и гриппа в преддверии холодного сезона// Фармацевтический вестник №28, 24 сентября 2002 г.
5. Письмо Всемирной Организации Здравоохранения от 18 октября 1991 г №68–89–3
6. Schiodt F.V., Lee W.M., Bondensen S., Ott P., Christensen E. Influence of acute and chronic alcohol intake on the clinical course and outcome in acetaminophen overdose// Aliment. Pharmacol. Ther.– 2002.– Vol. 16.– P. 707–715.
7. Prescott L.F. Hepatotoxicity. In: Prescott L.F., ed. Paracetamol (Acetaminophen): a Critical imagesrtiographic Review. London: Taylor&Francis, 1996.– P. 285–351.
8. М. Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва «Медицина» 2000.
9. Видаль 2003 стр 3–1123.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

10.10.2004