Главная >> Медицинские статьи >> Фармакология и фармация

Сравнительная характеристика кислотоподавляющих препаратов путем проведения фармакологических проб при интергастральной суточной рН-метрии

Г. Ч. Махакова, кандидат медицинских наук, Д. Т. Дичева, кандидат медицинских наук, Т. А. Одинцова, Л. Л. Сигаловская, Т. А. Гембицкая
РМАПО, Москва
Cнижение продукции соляной кислоты является одним из ведущих направлений патогенетической терапии больных язвенной болезнью (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). Oно может быть реализовано на всех этапах секреторного процесса, в том числе и на конечных этапах образования соляной кислоты париетальной клеткой.
Одними из первых антисекреторных препаратов были М-холинолитики. Обоснованием к назначению неселективных антихолинергических средств была их способность тормозить в различной степени как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты. Однако в связи с неселективностью их действия, наличием ряда побочных эффектов (сухости во рту, снижения остроты зрения, задержки мочеиспускания) и таких противопоказаний к их использованию, как глаукома, аденома предстательной железы, эти средства стали редко использоваться. Селективные М-холинолитики до сих пор используются в клинической практике.
В 1972 году J. Black открыл возможность специфической блокады гистаминовых рецепторов обкладочных клеток (Н2-рецепторов), и в 1976 году появился циметидин, положивший начало новому направлению в лечении ЯБ. Результаты изучения динамики желудочной секреции на фоне приема циметидина как у здоровых, так и у больных ЯБ оказались противоречивыми.
Вскоре были разработаны Н2-блокаторы второго и третьего поколения ранитидин и фамотидин, по сравнению с циметидином они более селективно действуют на Н2-рецепторы, почти не влияя на H1-рецепторы.
Следующее направление кислотоподавляющей терапии ЯБ было направлено на блокаду конечного этапа секреции соляной кислоты. Широко применяемые в клинической практике блокаторы Na+ -К+-АТФазы управляют секреторным процессом, воздействуя на протоновую помпу париетальной клетки.
Представителями данного класса препаратов являются омепразол, ланзопразол, пантопразол. Препарат в течение продолжительного времени оказывает тормозящее действие на желудочную секрецию, что обусловлено образованием прочных соединений его с Na+-К+-АТФазой париетальной клетки. Омепразол в суточной дозе 20 мг снижает выделение соляной кислоты в течение 24 ч в среднем на 94%.
Антисекреторное действие этого препарата превосходит эффект Н2-блокаторов в два–десять раз.
Сравнительное изучение влияния 20 и 40 мг омепразола на кислотную продукцию выявило преимущество больших доз: омепразол в суточной дозе 40 мг, назначаемый в течение четырех недель, полностью угнетал базальную и стимулированную кислотность. Многие исследователи писали о преимуществах омепразола при лечении больных язвенной болезнью, считая, что этот препарат даже в суточной дозе в 20 мг вызывает более быстрое заживление язв, чем лечение блокаторами Н2-рецепторов. По данным некоторых исследователей, через две недели от начала лечения частота рубцевания язв колебалась в пределах 58–82%, а при приеме ранитидина — от 39 до 62%; после четырех недель частота заживления язв доходила до 100 и 84% соответственно.
В последние годы большое значение в лечении ЯБ уделяется эрадикации Helicobacter pylori (HP). По данным Labenz J. (1996), после эрадикации HP антисекреторный эффект 20 мг омепразола усиливался: среднесуточный рН увеличивался с 3,0 до 5,5 ЕД, а в ночное время — с 2,1 до 6,4 ЕД. Однако без назначения антисекреторных препаратов среднесуточные значения рН были такими же, как и до проведения эрадикации. Другие же авторы полагают, что сама по себе эрадикация HP приводит к снижению внутрижелудочной кислотности.
Несмотря на широкий арсенал кислотоподавляющих препаратов, увеличивается число пациентов с осложненным течением ЯБ, велико число больных с длительно–нерубцующимися язвами. Учитывая наличие резистентности к Н2-блокаторам и ингибиторам протонной помпы, становится ясной необходимость индивидуального подбора препаратов с определением оптимальной дозы и времени его приема. Не менее важен вопрос выбора характера лечения: применение монотерапии антисекреторными препаратами: блокаторами протонной помпы или Н2-рецепторов.
Некоторые авторы считают целесообразным применять комбинацию антацидных и антисекреторных препаратов. Появились работы, предлагающие сочетать назначение ингибиторов РР1 в дневное время с приемом Н2-блокаторов в вечернее, так как препараты этой группы в большей степени снижают ночную секрецию.
На каком бы из указанных вариантов ни остановился практический врач, важно учесть необходимость поддержания внутрижелудочного рН на уровне выше 4 ЕД в течение 18-20 ч в сутки. При таких условиях язва заживает в 100% случаев.
Также важно учитывать суточный биоритм внутрижелудочного кислотообразования.
Зная продолжительность латентного периода и действия препарата, можно определить время приема препарата, с тем чтобы продолжительность его фармакологического действия совпадала с периодом понижения внутрижелудочной кислотности у данного больного. Для решения этой задачи проводятся фармакологические пробы.
Для оценки результатов фармакологических проб все авторы рекомендуют такие параметры, как латентный период, длительность действия препарата, щелочное время, площадь защелачивания и индекс ощелачивания.
Значительную проблему в лечении ЯБ представляет резистентность части больных к антисекреторным средствам. По данным различных исследователей, частота этого феномена колеблется от 11,5 до 25%.
Согласно Е. Ю. Линару (1968), резистентность констатируется в случае, если препарат не вызывает повышения рН более чем на 2 ЕД от исходного уровня.
Эффективность препаратов, в частности Н2-блокаторов, неодинакова у различных групп пациентов. Одним из факторов, снижающих ее, является курение.
Исходя из сказанного, в нашем исследовании мы изучали латентный период, уровень кислотоподавляющего действия блокаторов протонной помпы и ингибиторов Н2-гистаминовых рецепторов при интергастральной суточной рН-метрии.
Для проведения исследования были сформированы три группы больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в острой фазе заболевания. Больные включались в исследование после эндоскопического обследования с биопсией, для определения фазы язвенной болезни. Для выявления кислотоподавляющего эффекта больным делались фармакологические пробы при проведении интергастральной суточной рН-метрии через восемь часов после начала исследования; после выявления у больного гиперсекреции (рН от 1,5 и ниже) назначался один из кислотоподавляющих препаратов. В результате проведенных исследований получены следующие данные.
Лекарственная проба с ранитидином в дозе 150 мг (препарат гистак, Ranbaxy) была проведена у 15 больных ЯБДК. В исследование были включены девять мужчин и шесть женщин от 21 до 53 лет, длительность ЯБ насчитывала 7,71 ± 1,5 лет. Часто рецидивирующее течение ЯБ отмечалось у восьми пациентов, редко рецидивирующее — у пяти, впервые выявленная язва — у двух человек. Десять пациентов курили, пять являлись некурящими.

Динамика показателей рН (время с рН > 4) на фоне приема ранитидина (420 мин), фамотидина (631 мин), омепразола (1013 мин)
Время начала ответа рН после перорального приема 150 мг ранитидина обозначалось нами как латентный период и равнялось в теле желудка (ТЖ) 53 и 65 в лантральном теле (АО). Максимальный подъем рН отмечался на уровне 7,6 в ТЖ и 7,7 в АО. Продолжительность времени с рН более 4 насчитывала 247 мин для ТЖ и 276 — для АО.
У 14 пациентов с ЯБДК проводилась фармакологическая проба с фамотидином (препарат фамонит, Cadila Healthcare). Исследование проводилось у десяти мужчин и четырех женщин в возрасте от 30 до 56 лет. Часто рецидивирующее течение отмечалось у семи больных, редко рецидивирующее — у четырех, впервые выявлена язва у трех человек. Латентный период после приема 20 мг фамотидина для ТЖ равнялся 100, а для АО — 98 мин. Уровень максимального подъема рН составлял 8 для ТЖ и 8 для АО. Продолжительность времени с рН больше 4 равнялась 396 мин для ТЖ и 408 — для АО.
Фармакологическая проба с омепразолом (препаратом омез, Dr. Reddis Laboratoriеs) проведена у 28 пациентов с ЯБДК — 15 мужчин и у 13 женщин. Возраст пациентов колебался от 32 до 58 лет. Длительность ЯБ насчитывала 10,54 года. Часто рецидивирующее течение отмечалось у 13 больных, редко рецидивирующее — у трех пациентов, язва впервые была обнаружена у 12 человек.
Для проведения фармакологической пробы омепразол назначался однократно перорально в дозе 20 мг. Продолжительность латентного периода равнялась 118 мин в ТЖ и 105 мин в АО.
Максимальный подъем рН в ТЖ отмечался на уровне 8,5, а в АО — 8,5. Продолжительность периода времени с рН более 4 равнялась 603 мин для ТЖ и 612 мин для АО.
При оценке результатов проб латентный период был достоверно более продолжительным при приеме омепразола. Продолжительность периода времени с рН более 4, уровень максимального подъема рН, величина площади защелачивания и индекса ощелачивания были достоверно выше после приема омепразола по сравнению с Н2-блокаторами.
Следующее направление кислотоподавляющей терапии ЯБ — блокада конечного этапа секреции соляной кислоты (А. М. Ногалер, 1991; Ю. Б. Белоусов, 1993). Широко применяемые в клинической практике блокаторы Н+-К+-АТФазы управляют секреторным процессом, воздействуя на протоновую помпу париетальной клетки. Представителями данного класса препаратов являются омепразол, ланзопразол, пантопразол. Препарат в течение продолжительного времени оказывает тормозящее действие на желудочную секрецию, что обусловлено образованием прочных соединений его с Н+-К+-АТФазой париетальной клетки
Если в ответ на прием препарата рН не превышал 4 ЕД, то проба считалась неудовлетворительной, а пациент — резистентным к препарату. Резистентность к ранитидину отмечалась у трех больных, к омепразолу — у двух пациентов. Обращают внимание большие индивидуальные различия в продолжительности латентного периода, времени действия препарата, высокий процент резистентности к ранитидину и омепразолу, что подчеркивает значимость проведения фармакологических проб при индивидуальном подборе терапии.
Таким образом, в результате проведенных нами исследований показано, что необходим индивидуальный подбор кислотоподавляющей терапии больным с ЯБЖ и ЯБДПК, особенно у больных с впервые выявленной язвой и хронической язвой, резистентной к проводимой терапии. При этом в случаях с хроническими язвами лечение блокаторами протонной помпы (омепразол) является альтернативой хирургическому лечению. С внедрением в клиническую практику суточной интергастральной рН-метрии значительно расширяются возможности по индивидуализации кислотоподавляющей терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Литература
1. Белоусов А. С. Дифференциальная диагностика болезней органов пищеварения. М: Медицина. 1978. С. 262.
2. Белоусов Ю. Б., Асецкая И. Л. Фармакотерапия язвенной болезни // Клин. фармакология и терапия. № 2. 1993. С. 54-57.
3. Василенко В. Х., Гребенев А. Л. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Медицина. 1981. С. 342.
4. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. М.: Медицина. 1993. С. 409.
5. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., Агафонова Н. А. и соавт. Тридцатилетний опыт повышения эффективности медикаментозной терапии и профилактики обострений и осложнений язвенной болезни // Рос. гастроэнт. журн. № 4. 1998. № 20. С. 104.
6. Гриневич В. Б., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. и соавт. Анализ частоты рецидивирования язвенной болезни в зависимости от характера лечения и ассоциации с хеликобактером. В сб.: Проблемы излечимости в гастроэнтерологии. Смоленск. 1997. С. 23-26.
7. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Инфекция Helicobacter pylori: современное состояние проблемы // Русский мед. журн. 1996. № 3. т. 5. С. 149-150.
8. Исаков В. А. Основные положения Маастрихского соглашения // Рос. журн. гастроэнт., гепат., колопрокт. 1997. № 5, т. 7. С. 106-109.
9. Комаров Ф. И., Хазанов А. И., Калинин А. В. и соавт. Диагностика и лечение внутренних болезней. М.: Медицина. 1992. С. 528.
10. Леонова М. В., Белоусов Ю. Б. Н2-блокаторы в гастроэнтерологической практике. М; 1996. С. 61.
11. Линар Е. Ю. Кислотообразовательная функция желудка в норме и патологии. Рига, 1968. С. 281.
12. Майоров В. М., Сверчков Т. В., Степанян Б. Г. Длительно незаживающие язвы желудка. М: Наука. 1992. С. 108.
13. Ногалер А. М., Орлов В. А., Барханова А. Г. и соавт. Современные методы лекарственной терапии язвенной болезни желудка // Кл. мед. 1991. № 10. С. 16-22.
14. Орлова Е. А. Особенности дифференцированного применения кваматела в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Рос. гастроэнт. журн. 1998. № 4. № 60. С. 130. Материалы съезда научного общества гастроэнтерологов России (10-12 февраля 1999 г.).
15. Охлобыстин А. В. Внутрижелудочная рН-метрия в оценке эффективности ингибиторов секреции НСI у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Дис. ѕ канд. мед. наук. М., 1996. С. 239.
16. Полак М., Блум С. П., Райт Н. А. и соавт. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. — М.: Медицина. 1989. С. 496.
17. Стражеско Н. Д. Избранные труды. АМН УССР, Киев. 1957. С. 347-354.
18. Яковенко А. В. Суточное мониторирование интрагастральной кислотности при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки как обоснование выбора антисекреторных препаратов. Дис. ѕ канд. мед. наук. Москва, 1993.
19. Andersson T. Omeprazole drug interaction studies // Clin. Pharmacokinet. 1991. №3. vol. 21 P. 195-212.
20. Baron J. N. The pharmacology of gastric acid // Scan. J. Gastroenterol. 1983. vol. 18 (suppl. 87). Р. 7-23.
Статья опубликована в журналеЛечащий Врач

07.04.2005