Клеточные и молекулярные механизмы наркоза

1. МАК определяется как альвеолярное парциальное давление (РА) газа (концентрация в конце выдоха), при котором у 50% людей не наблюдается двигательной реакции в ответ на разрез кожи, а у животных – в ответ на повреждающий стимул, например, сжатие хвоста.
   a. МАК является стандартом, определяющим силу летучих анестетиков.
   b. МАК является воспроизводимым и постоянным у широкого круга видов животного мира.
   c. Квантовый характер МАК (анестезия наступила или не наступила; возможность промежуточных состояний исключена) затрудняет сравнение измерений МАК с кривыми отношения концентрации и ответной реакции, полученными in vitro.
2. Эквивалентом МАК для внутривенных анестетиков служит концентрация анестетика в плазме, требуемая для предупреждения двигательной реакции в ответ на повреждающий стимул у 50% субъектов.
3. РА является точным отображением концентрации анестетика в плазме и ткани мозга при 37°С.
   a. Сила анестетика, по определению МАК, возрастает при снижении температуры, так как анестетические газы становятся легче растворимыми в плазме.
   b. Увеличение силы анестетиков является следствием повышения растворимости.

1. Паттерн-генерации. Доказано, что клинические концентрации анестетиков влияют на паттерн-генерирующие нейронные цепи в ЦНС. Это подтверждается тем, что большинство анестетиков оказывают выраженное действие на частоту и глубину дыхания (на дыхательный центр ствола головного мозга).
2. Возбудимость нейронов. Доказано, что анестетики могут гиперполяризовать (увеличивать отрицательный мембранный потенциал покоя) спинальные моторные и кортикальные нейроны.
3. Синаптические функции. Распространено мнение, что действие анестетиков является скорее результатом их влияния на химические синапсы в ЦНС, чем на аксональную проводимость.
   a. Пресинаптические эффекты. Анестетики, скорее всего, способны угнетать нейросекрецию (предупреждая поступление кальция в клетку) как подавляющих, так и возбуждающих нейромедиаторов. Также доказано, что некоторые общие анестетики могут усиливать выброс угнетающего нейромедиатора – γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).
   b. Постсинаптические эффекты. Многочисленные анестетики (барбитураты, этомидат, пропофол, летучие анестетики) воздействуют на синаптическую функцию, усиливая постсинаптический эффект ГАМК.

1. эффект анестетиков на вольтаж-зависимые ионные каналы (рецепторы).
   a. Минимальный эффект анестетиков на вольтаж-зависимые натриевые или калиевые каналы соответствуют наблюдению, что анестетики несущественно препятствуют образованию потенциала действия или аксональной проводимости.
   b. Вольтаж-зависимые кальциевые каналы позволяют сочетать электрическую активность со специфическими клеточными функциями. Открытие канала позволяет кальцию войти в клетку и активировать кальций-зависимую секрецию нейромедиаторов в синаптическую щель.
2. Действие анестетиков на лигандо-воротнные каналы. Селективное действие анестетиков на эти каналы может влиять на возбуждающие и угнетающие нейромедиаторы в ЦНС.
   a. К глютамат-активируемым ионным каналам относятся NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартат), с которыми селективно связывается кетамин, но не другие анестетики. Предполагается, что NMDA-рецептор может быть главной молекулярной мишенью для анестетического действия кетамина.
   b. ГАМК-активируемые ионные каналы опосредуют постсинаптический эффект, связываясь с ГАМК (наиболее важный угнетающий нейромедиатор в ЦНС), селективно пропуская ионы хлора внутрь клетки, тем самым гиперполяризуя нейроны. Барбитураты, бензодиазепины, этомидат, пропофол и летучие анестетики модулируют ГАМК-рецепторную функцию.

1. Разные вещества, называемые вторичными передатчиками (мессенджеры), как известно, модулируют функцию ионных каналов.
2. Кальций. Маловероятно, что изменения цитоплазматической концентрации кальция, вызванные анестетиком, вносят значительный вклад в механизм анестезии.
3. G-протеины. Действие большинства рецепторов на поверхности клетки передается через внутриклеточные гуанинтрифосфат-связанные белки, которые при активизации могут стимулировать многочисленные эффекторные молекулы, включая ионнные каналы, аденилциклазу и фосфолипазу С. Не доказано, что G-протеины являются важными мишенями для анестетиков в ЦНС.
4. Инозитолфосфаты. В настоящее время нет доказательств большого значения вторичных передатчиков – производных фосфатидилинозитоловой системы (фосфолипаза С, диацилглицерол) в механизме анестезии.
5. Циклические нуклеотиды. Анестетики оказывают небольшое прямое действие на синтези метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), которые являются важными вторичными передатчиками, способными изменять функции ионных каналов.
6. Протеинкиназы и фосфатазы. Фосфорилирование является важнейшим из известных механизмов регуляции функции ионных каналов. Малочисленность данных относительно действия анестетиков на фосфорилирование протеинов делает невозможным оценку важности этого процесса в механизме действия анестетиков.

1. Несмотря на общепринятое мнение, что анестетики действуют на функцию ионных каналов, продолжаются споры о том, какие молекулярные взаимодействия лежат в основе этих функциональных эффектов.
2. С тех пор, как обнаружено, что множество структурно не связанных соединений подчиняются правилу Мейер-Овертона (сила анестетических газов связана с их растворимостью в оливковом масле), сформировалось убеждение, что все анестетики подобно действуют и на молекулярном уровне (унитарная теория анестезии).
3. Место приложения анестетиков, возможно, является амфипатическим (двойственным), имеющим полярные и неполярные свойства.
4. Исключения из правила Мейер-Овертона.
   a. Существуют галогенизированные соединения (фторотил), которые структурно подобны ингаляционным анестетикам, но вызывают судороги, а не анестезию.
   b. В группе п-спиртов анестетическая сила возрастает от метанола к додеканолу, а все более длинные спирты теряют свойства анестетика (эффект «обрубания» свойства).
   c. Соединения, которые не укладываются в правило Мейер-Овертона, наводят на мысль, что мишени для анестетиков также определяются другими свойствами, включая размер и форму.
5. Антагонизм давления. Доказано, что повышение внешнего давления действует как антагонист анестетиков и приводит к выходу из наркоза, вызывая возбуждение, которое физиологически противоположно депрессии.

1. Липидная теория анестезии.
   a. Липидная теория анестезии утверждает, что анестетики растворяются в двойном липидном слое биологических мембран и вызывают анестезию, достигая критической концентрации в мембране (коэффициент растворимости анестетиков мембрана/газ в чистых жирах коррелирует с силой анестетиков).
   b. Пертурбация мембраны. Наиболее усложненные версии липидной теории требуют, чтобы молекулы анестетиков вызывали пертурбацию (изменение свойств) мембраны.
   c. Утолщение мембраны. Клинические концентрации анестетиков, растворенных в мембране, вызывают увеличение ее объема (гипотеза критического объема), но малая выраженность этого процесса и невозможность объяснить эффект «обрубания» свойств делает невозможным обоснование развития наркоза таким способом.
   d. Мембранные нарушения. Анестетики могут нарушить упаковку фосфолипидов в биологических мембранах (возрастание мембранной текучести).мембранные нарушения, вызванные анестетиками, могут наблюдаться при колебаниях температуры менее, чем на 1°C, делая маловероятным такое объяснение наркоза.
2. Белковые теории анестезии.
   a. Взаимодействие анестетиков с гидрофобными участками белков также объясняет правило Мейер-Овертона. Прямое взаимодействие молекул анестетиков с белками позволяет объяснить исключения из этого правила, так как любые участки связис белком определяются как размером и формой молекулы, так и растворимостью.
   b. Прямые доказательства связи анестетиков с белками. Многочисленные физические методы (рентгенодифракция, ЯМР-спектроскопия) подтверждают, что молекулы анестетиков могут связываться с гидрофобным центром белков, а размер связанного участка объясняет эффект «обрубания».
   c. Непрямое доказательство связи анестетиков с белками. Доказательством прямого взаимодействия анестетиков с белками мембраны служит стереоселективность.
3. Современные факты позводяют утверждать, что белки в большей степени, чем липиды, являются молекулярными мишенями для действия анестетиков.